天然產物（-）-Sparteine的合成研究進展*

劉 柳，黃劍輝

（天津大學 藥物科學與技術學院，天津300072）

生物堿是一類天然含氮化合物，具有廣泛的生理活性，是新藥研發的重要先導化合物，例如奎寧、麻黃堿、馬錢子堿等。其中，喹諾里西丁類生物堿包括（-）-Sparteine（1）,（-）-Cytisine（2）和Anagyrine（3），是最具代表性的類別之一，尤其是（-）-Sparteine被稱為手性化學領域的引領者，作為手性配體廣泛應用于各類不對稱反應中，且具有多種多樣的生物活性，對K+、Na+、Ca2+等離子通道和乙酰膽堿受體都具有顯著的生物活性。曾被用為催產素、抗心律失常藥物，是生物研究領域的焦點化合物。

1831年，Stenhouse等人首次從金雀花（Spartium scoparium Linné）中分離得到（-）-Sparteine。自1939年（-）-Sparteine在臨床上被用作催產素風靡歐洲大陸開始，其生物和生理方面的活性便被廣泛探討，已有研究表明，（-）-Sparteine在子宮、胰腺、心血管系統、自主和中樞神經等方面都表現出顯著的生理活性[1,2]。在化學研究領域，（-）-Sparteine的“蝴蝶狀”骨架結構，可以充當各類金屬包括主族金屬和過渡金屬的優良配體，在不對稱合成反應中發揮重要作用。其中，第一個里程碑式的發現是Hoppe團隊在1990年報道的（-）-Sparteine介導的不對稱拔氫反應，自此，（-）-Sparteine成為最受歡迎和最為普遍應用的手性配體之一，在之后的20年間，大量（-）-Sparteine相關的研究不斷涌現出來[3-7]。但是，在2010年左右，（-）-Sparteine突然在市場上難以購得，購買途徑非常有限，盡管人們對此進行了多方猜測，但沒有人知道這背后的真正原因[8]。于是，學者們開始熱衷于探究（-）-Sparteine的合成來彌補其市場上的缺失。

圖1 （-）-Sparteine（1）,（-）-Cytisine（2）和Anagyrine（3）的結構Fig.1 Structures of（-）-Sparteine（1）,（-）-Cytisine（2）and Anagyrine（3）

1 （-）-Sparteine的生物合成路徑

（-）-Sparteine作為天然產物，其在自然界中的生物合成路徑目前還未完全證實。研究者們普遍認為，在植物體內是以L-賴氨酸（4）為起始原料，實現（-）-Sparteine的生物合成。在先前的理論研究基礎上，Poupon等人[9]針對（-）-Sparteine的生物合成途徑提出了一種推測，即L-賴氨酸（4）通過脫羧反應得到中間體尸胺（5），然后經過氧化脫氨過程形成5-氨基戊醛（6），該中間體很不穩定，容易環化形成烯胺（7），它會根據所在溶液的pH值在烯胺和亞胺（8）之間轉化。在生理pH值條件下，烯胺在酶的作用下聚合形成四氫毒藜堿（9），然后經過亞胺水解和氧化產生二醛化合物（10）,該化合物被認為是植物體合成（-）-Sparteine的關鍵前體。

圖2 Poupon等人關于（-）-Sparteine生物合成路徑的推測Fig.2 Proposed biosynthesis of（-）-Sparteine reported by Poupon and co-workers

關于（-）-Sparteine生物合成，Vickery[10]提出了另一種猜想（見圖3），同樣是以賴氨酸為起始原料，不同的是，在形成亞胺（8）以后，下一步得到的是雙環喹諾里西丁環（12），這是喹諾里西丁類生物堿中的羽扇豆堿類生物堿的基本母核。在酶的作用下，部分化合物12的醛基被還原成醇形成13；而部分化合物12的羥基消除產生烯烴14，它與化合物13在酶的催化下形成四元環骨架15，再進一步轉化為橋環骨架16，經過羥基消除及還原過程后，得到消旋的rac-Sparteine（rac-1）。這一推測的不足之處在于沒有對（-）-Sparteine合成過程中如何控制構型作出解釋。

圖3 Vickery關于rac-Sparteine生物合成路徑的推測Fig.3 Proposed biosynthesis of rac-Sparteine reported by Vickery

雖然已經有很多學者研究了（-）-Sparteine的生物合成途徑也提出了很多不同的猜想，但是現在針對它的具體過程還沒有一個確切完整的解釋。研究（-）-Sparteine在植物體內的生物合成不僅可以為設計（-）-Sparteine的化學合成路線提供參考，還可以開發新型生物合成方法，開拓天然產物合成的新領域。

2 （-）-Sparteine的半合成路徑

在探究（-）-Sparteine的生物合成途徑以外，科學家們也嘗試用具有類似結構的天然產物來進行（-）-Sparteine的半合成。但是與其具有類似結構的天然產物種類有限，目前，（-）-Sparteine的半合成僅能通過其前體（+）-Lupanine（（+）-17）的還原來實現。（+）-Lupanine和（-）-Sparteine一樣，也是一種喹諾里西丁類生物堿，主要存在于羽扇豆屬類植物種子中，但是從植物中提取出來的是（+）-Lupanine（（+）-17）和（-）-Lupanine（（-）-17）的混旋物rac-Lupanine（rac-17）。Przybyl和Kubicki[11]曾通過添加（-）-二苯甲酰酒石酸來實現二者的拆分，因為它能選擇性地與（+）-Lupanine（（+）-17）形成酒石酸鹽，經過結晶、重結晶純化，再將該酒石酸鹽溶于KOH溶液中（pH值為14）就能使（+）-Lupanine（（+）-17）游離出來，分離收率為35%。通過LiAlH4還原，可以將（+）-Lupanine轉化為（-）-Sparteine。隨后，Maulide等人[12]在專利中提出了一種更為實用的還原方法，先是通過添加（-）-酒石酸將混旋的Lupanine拆分開來，得到（+）-Lupanine（（+）-17）（29%，99.0% ee）。接著，再用NaBH4/I2體系代替LiAlH4將（+）-Lupanine（（+）-17）還原為（-）-Sparteine（1），該方法可以避免因使用LiAlH4而帶來的安全問題，且后處理更為簡便。

圖4 （-）-Sparteine的半合成路徑Fig.4 Semi-synthesis of（-）-Sparteine

以上（-）-Sparteine的半合成完全依賴于天然產物（+）-Lupanine，而（+）-Lupanine并不容易獲得，大多只能從羽扇豆屬植物的種子中萃取而得，依據Przybyl等在文獻中的報道，從羽扇豆種子中直接提取（+）-Lupanine的分離收率僅為0.1%，因此，通過（+）-Lupanine進行（-）-Sparteine的半合成對于工業化生產來說，實用性較低。

3 （-）-Sparteine的全合成路徑

關于（-）-Sparteine的全合成方法報道較少，因為在2010年以前，（-）-Sparteine可以在市面上輕松購得，所以科學家們沒有太投入地研究其全合成，再者，由于（-）-Sparteine結構的復雜性，要實現其全合成也非常具有挑戰性。在2010年以后，隨著（-）-Sparteine在市場上消失，很多相關研究都不得不中止，這對化學、生物領域都是一大缺憾。人們開始急切地探究（-）-Sparteine的全合成方法，以期能繼續利用這個極具價值的分子開展相關研究。

2004年，在（-）-Sparteine正遍地開花的時期，O'Brien課題組[13]就首次報道了（-）-Sparteine的全合成方法（見圖5），以7-碘-2-庚烯酸乙酯（18）為起始原料，分別與（R）-,（S）-2-甲基苯乙胺（19）環化形成哌啶類化合物20及其對映異構體ent-20。化合物20經過烷基化和乙氧基消除得到烯烴21，它與ent-20發生Michael加成反應得到四元環骨架，通過兩步氫化最終得到（-）-Sparteine（1）。該全合成路徑共6步，總收率為15%。

圖5 最早實現的（-）-Sparteine全合成路徑Fig.5 First total synthesis of（-）-Sparteine

2018年，Breuning團隊[14]提出了一種更為靈活、可以適用于多種喹諾里西丁類生物堿全合成的方法，其中關于（-）-Sparteine的全合成部分如圖6所示，以雙環哌啶酮（22）為起始原料，通過6步合成重要中間體，（+）-Cytisine的衍生物28，ee值大于99%，再經過6步轉化得到（+）-Lupanine（（+）-17），進一步還原最終獲得（-）-Sparteine（1），13步總收率為14%，略低于O'Brien課題組在2004年報道的全合成方法，但該方法優勢在于靈活多變，適用范圍更廣。

圖6 Breuning團隊報道的（-）-Sparteine全合成路徑Fig.6 Total synthesis of（-）-Sparteine reported by Breuning's group

至今為止，最高效的（-）-Sparteine全合成路徑是O'Brien課題組在2018年發表的10步合成法（見圖7），總收率高達31%[15]。該法以哌啶類酯32和哌啶類酸33為起始原料，它們可通過還原2-吡啶乙酸乙酯（31）再加上用脂肪酶后處理輕松制得。先對化合物33進行衍生，用六甲基二硅基胺基鋰（LiHMDS）脫質子鋰化，再用Eschenmoser鹽（N-甲基-N-亞甲基-碘化鉀銨）淬滅，可以在化合物33上引入一個亞甲基得到35，經過甲基化和DBU（1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯）催化的消除反應，以及脫Boc保護轉為氨基芐基保護，得到α,β-不飽和酯36，它再與芐基保護的34進行Michael加成和氫化還原反應得到（-）-Sparteine的硫酸鹽。該全合成方法具有高對映選擇性，起始原料易得，總體效率較高，且已經實現了（-）-Sparteine的克級制備，對于工業化大規模生產（-）-Sparteine具有指導意義。

圖7 目前最高效的（-）-Sparteine全合成路徑Fig.7 Most efficient total synthesis of（-）-Sparteine

4 結語

（-）-Sparteine由于其多種多樣的生物活性，尤其是對K+、Na+、Ca2+等離子通道和乙酰膽堿受體所表現出的顯著生理活性，具有重要的研究價值，在生物領域的應用前景非常廣闊。并且，（-）-Sparteine作為手性配體在不對稱化學反應中也有重要的應用價值。所以，開發高效經濟的（-）-Sparteine合成路線對于發展其工業化生產以便后續研究是非常必要的。文章綜述的合成路徑為今后繼續優化（-）-Sparteine的合成路線奠定了基礎，也為其它具有相似結構的喹諾里西丁類生物堿的合成研究提供了思路，具有借鑒意義。