射頻消融與肝切除治療早期孤立性肝癌合并重度肝纖維化的預后比較＊

蘇維瑋，李 佳，孫 菲，王經偉

肝細胞癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）（以下簡稱肝癌）是最常見的肝惡性腫瘤，其發病率居惡性腫瘤第六位，病死率居第二位［1］。根據SEER 數據庫登記的信息，預計未來肝細胞癌的發病率會逐年增加，成為危害公共健康的重要疾病之一［2］。

對于早期肝癌患者，有三種根治性治療方法包括：肝移植、手術切除和射頻消融。 其中，肝移植被認為是治療肝癌的最佳方法，特別是對于合并肝硬化的患者［3，4］。既往“米蘭標準”是國際上應用最廣泛的肝癌肝移植篩選標準。 近年來，基于無大血管侵犯、無淋巴結轉移及肝外轉移等共識，腫瘤數目、大小等標準逐漸被拓展。 “加州大學舊金山分校標準”（UCSF criteria）經前瞻性及回顧性研究證實，具有不亞于米蘭標準的總體生存率［5，6］。

由于器官短缺等多種原因，有相當數量的肝癌患者無法接受肝移植治療。 對于早期孤立肝癌合并重度肝纖維化及肝硬化患者，選擇射頻消融或肝切除治療仍存在爭議。

該研究基于美國國立癌癥研究所SEER 數據庫（surveillance，epidemiology and en. . Results program，SEER），分析符合“UCSF”標準的，早期孤立性肝癌合并重度肝纖維化及肝硬化患者，射頻消融與肝切除術后的生存情況，以探討更加有效的治療方式。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集的病例資料來自SEER 數據庫，SEER 18 Regs Custom Data （with additional treatment fields），Nov 2018 Sub（1975-2016 varying）。納入2004 年—2016 年診斷為原發性肝細胞癌患者的臨床病理及隨訪資料。 納入標準：（1）經2010 版世界衛生組織（WHO）消化系統腫瘤分類標準確診為肝細胞癌的患者 （ICD-O-3 編碼：8170-8175）；（2）年齡18 歲；（3）單發腫瘤，且腫瘤直徑≤6.5 cm；（4）無大血管浸潤；（5）無淋巴結轉移及肝外轉移；（6）肝纖維化評分>4 分；（7）接受射頻消融術或肝切除術治療。 排除標準：（1）臨床病理指標不完整者；（2）合并其他惡性腫瘤者；（3）采用兩種及兩種以上手術方式聯合治療者；（4）接受放化療者；（5）隨訪信息（如生存時間、生存結局）不完善者。 篩選流程見圖1。 最終納入759 例患者。

1.2 方 法

1.2.1 臨床資料 血管侵犯通過CS extension（2004+）（http：//web2.facs.org/cstage0205/liver/Liver_bbc.html）編碼確定。手術類型通過RX Summ-Surg Prim Site（1998+）編碼確定。 射頻消融術：16；肝切除術：20-25，30，36，37，50，51，和52。 詳見表1。

1.2.2 隨訪信息 該研究主要終點為總體生存期（overall survival，OS），定義為診斷肝癌后至因任何原因死亡或隨訪結束。 次要終點為疾病相關生存期（disease-specific survival，DSS），定義為診斷肝癌后至因肝癌死亡或隨訪結束。

1.3 統計學分析 采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。 計量資料采用t 檢驗或U 檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。 應用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線， 并用Log-Rank 檢驗比較各組生存曲線的差異。 采用COX 比例風險模型分析影響預后的危險因素。 所有變量以P<0.05 為差異有統計學意義。

圖1 數據篩選流程圖

2 結 果

2.1 臨床參數比較 共納入759 例患者，男576 例（75.9%），女183 例（24.1%），男女比例約為3∶1。 其中射頻消融組474 例（62.4%），手術切除組285 例（37.6%）。 67.7%患者甲胎蛋白（AFP）明顯升高。 具體臨床參數見表2。比較2 組患者臨床參數，與射頻消融組相比，手術切除組病理分級更高（P<0.001）、腫瘤體積更大（P<0.001）。 而年齡、性別、AFP、婚姻狀態等在2 組中差異無統計學意義。

2.2 2 組患者OS 預后分析 射頻消融組1、3 和5年OS 分別為85.3%、59.4%和42.5%，肝切除組1、3和5 年OS 分別為85.9%、60.5%和45.2%。 對比2 組中位OS （95%CI）， 射頻消融組為51 個月（43.078～58.922 個月），肝切除組為55 個月（42.869～67.131個月）。 對比2 組平均OS（95%CI），射頻消融組為67.146 個月（60.108～74.184 個月）， 而肝切除組為72.306 個月（64.016～80.596 個月）。 2 組患者OS 比較差異無統計學意義（P=0.338）。 見圖2A。

表1 變量分類與編碼

表2 RFA 與LR 組患者人口學和臨床特征［例（%）］

通過單因素分析，將性別、婚姻狀態、診斷年份、腫瘤大小、病理分級、AFP 納入COX 比例風險模型，發現性別、婚姻狀態、診斷年份、腫瘤大小、AFP 是OS 的獨立危險因素。經上述混雜因素校正，2 組患者OS 比較差異無統計學意義（P=0.079）。 見表3。

表3 多變量Cox 比例風險回歸分析手術類型對OS 與DSS 的影響

2.3 2 組患者DSS 預后分析 為減少共患病對生存期的影響，同時分析了2 組DSS 之間的差異。 射頻消融組1、3 和5 年DSS 分別為90.2%、69.9%和56.1%， 肝切除組1、3 和5 年DSS 分別為90.3%、69.8%和57.7%。肝切除組中位DSS 未達到。射頻消融組平均DSS （95%CI） 為84.723 個月 （76.250～93.197 個月）， 肝切除組平均DSS 為88.680 個月（79.679～97.681 個月）。2 組患者DSS 比較差異無統計學意義（P=0.586）。 見圖2B。

COX 比例風險模分析結果與OS 相似。 經混雜因素校正，2 組患者DSS 比較差異無統計學意義（P=0.177）。 見表3。

圖2 見封三。

2.4 腫瘤大小不同時，手術方式對預后的影響 通過上述分析，將患者按腫瘤大小進行分組，進一步分析腫瘤大小不同時手術方式對預后的影響。結果顯示，當腫瘤大小在0～3 cm、5.1～6.5 cm 時，射頻消融組與肝切除組OS 無明顯統計學差異 （P=0.638；P=0.240）。 而當腫瘤大小在3.1～5 cm 時，射頻消融組1、3 和5 年OS 分別為72.9%、39.8%和24.0%，肝切除組1、3 和5 年OS 分別為88.0%、61.8%和43.3%。 射頻消融組的中位OS 為24 個月（16.428～31.572 個 月）， 而 肝 切 除 組 中 位OS 為52 個 月（34.501～69.499 個月）。 射頻消融組的平均OS 為37.913 個月（30.656～45.170 個月）， 肝切除組平均OS 為71.310 個月（58.041～84.580 個月）。 肝切除術組OS 明顯高于射頻消融組 （P<0.001）， 見圖3A。DSS 分析結果與上述相似（P=0.005），見圖3B。

圖3 見封三。

下圖2、3：蘇維瑋，李 佳，孫 菲，等. 射頻消融與肝切除治療早期孤立性肝癌合并重度肝纖維化的預后比較＊（正文413～417 頁）

圖2 RFA 組與LR 組生存曲線

圖3 腫瘤大小3.1～5 cm，RFA 組與LR 組生存曲線

3 討 論

我國是原發性肝癌高發地區，全球一半以上的肝癌新發病例和死亡病例集中在我國［7］。近年來，隨著對高危人群的篩查， 早期肝癌的檢出率明顯增加［8］。 由于大部分肝癌患者伴有肝硬化，肝移植被認為是最佳的治療方式。 它可以能夠有效地切除肝內腫瘤，并且治療各種病因導致的肝硬化，有效延長患者生存時間［3，4］。 但肝移植受很多因素的制約，最主要的是器官短缺和經濟因素。 該研究基于SEER 數據庫， 分析早期孤立性肝癌合并重度肝纖維化及肝硬化患者中，射頻消融與肝切除對預后的影響。

筆者發現對于早期孤立性肝癌合并重度肝纖維化及肝硬化患者，性別、婚姻狀態、診斷年份、腫瘤大小、AFP 是影響其預后的獨立危險因素， 而手術方式對肝癌預后無顯著影響。 這與之前部分研究結果相一致。近年來肝癌生存率逐年增加［9］，該研究顯示2010 年及以后診斷的肝癌患者預后明顯優于之前診斷的患者。 這可能與手術技術的發展及疾病的早期診斷相關。多項研究表明，肝癌的預后受多種因素的影響。一項基于SEER 數據庫的研究也表明，高齡、 非婚姻狀態與肝癌患者的預后不良相關［10］。AFP 與肝癌預后相關，特別是在肝移植治療中，AFP與術后腫瘤復發相關［11，12］。

該研究中，對于早期孤立性肝癌合并重度肝纖維化及肝硬化患者，無論是總體生存期還是疾病相關生存期，腫瘤大小都是其獨立危險因素。 盡管部分研究認為， 肝癌中腫瘤大小與其他預后不良的關鍵因素呈負相關，如低分化、多發腫瘤、血管侵犯等［13，14］。但多數研究表明，肝癌腫瘤大小是影響患者生存的獨立危險因素。 目前第八版AJCC 指南已將腫瘤大小≤2 cm 列為極早期肝癌，部分學者主張將腫瘤大小5 cm 及10 cm 作為進一步劃分亞組的標準［15］。

在研究中，當腫瘤在3.1～5 cm 時，肝切除組總體生存期及疾病特異生存期優于射頻消融組。 目前普遍認為， 射頻消融治療的效果具有腫瘤大小依賴性。射頻消融可產生約4 cm 的壞死區域，因此目前對3 cm 或更小的HCC 有效［16］。當腫瘤大小在3～5 cm 之間時，射頻消融的成功率是逐漸下降的。同時，當腫瘤大小在3 cm 以下時，對比肝切除，接受射頻消融治療的患者總體生存期及疾病特異性生存期顯示出非劣效性［17］。 當腫瘤在5 cm 以上時，二者總體生存期未見明顯統計學差異。 這可能與腫瘤肝內微小轉移灶、肝硬化并發癥等因素相關。 這與來自Kutlu 等的研究是相一致的［18］。

作為一項基于SEER 的回顧性研究，有一定的局限性。SEER 中的數據內容具有一定的滯后性。有些重要的預后因素在SEER 中未被記錄， 比方PS評分、Child-Pugh 分級、MELD 得分、病原學信息等。同時缺乏復發數據的記錄， 因此不能評估復發情況。 另外，僅接受射頻消融和肝切除的患者納入了分析， 多種方式聯合治療的患者沒有進行預后分析。 因此，期待有大樣本、多中心、前瞻性研究進一步明確。

綜上所述，該研究說明，早期孤立性肝癌當腫瘤大小在3.1～5 cm 之間時，對比射頻消融，肝切除能夠改善患者的預后。 當腫瘤大小超出此范圍時，射頻消融表現出不劣于肝切除的臨床預后。