多西他賽聯合卡鉑治療對卵巢癌患者機體免疫狀態及血流參數的影響

羅蕙雨 張翠娟 林金鳳

廣東省陽江市人民醫院婦科，廣東陽江 529500

卵巢癌屬于婦科常見的惡性腫瘤之一，位居女性腫瘤發病率第三位，而且發病率和死亡率呈現遞增的趨勢，早期患者不出現明顯的臨床體征，因此多數患者就診時已處于中晚期，失去了手術根治的機會，對患者生命安全和身心健康產生嚴重的影響[1]。目前化學藥物治療是中晚期卵巢癌主要的治療方法，鉑類藥物是臨床常用化療藥物，卡鉑屬于第二代抗腫瘤鉑類藥物，通過水解可以獲得與順鉑相同的結構，同DNA形成復合物在多種惡性腫瘤中廣泛應用，多西他賽屬于臨床常用的化療藥物，可以干擾細胞有絲分裂，通過抑制微管網絡發揮抗腫瘤作用[2]。為了合理選擇化療方案應用在卵巢癌患者中，本研究選取于廣東省陽江市人民醫院治療的68 例晚期卵巢癌患者作為研究對象，探討多西他賽聯合卡鉑方案與紫杉醇聯合順鉑方案應用在卵巢癌中的效果，以期為臨床提供指導和依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2020年1月于廣東省陽江市人民醫院治療的68 例晚期卵巢癌患者作為研究對象，根據治療方案不同將其分為觀察組（35 例）與對照組（33 例）。納入標準：①患者均經病理學確診為卵巢癌；②臨床分期Ⅲ～Ⅳ期；③預計生存時間＞3 個月；④卡氏評分＞70 分；⑤臨床隨訪資料保存完整。排除標準：①伴有心、肝、肺、腎等其他臟器疾病者；②合并有其他惡性腫瘤者；③復發患者。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

組別 例數年齡（歲）體重指數（kg/m2）卡氏評分（分）病理類型[n（%）]漿液性腺癌 黏液性腺癌 其他臨床分期[n（%）]Ⅲ期 Ⅳ期觀察組對照組t/χ2 值P 值35 33 53.30±8.21 51.79±9.50 1.130 0.260 22.41±3.06 22.15±2.97 0.574 0.567 81.12±7.54 82.05±7.90 0.801 0.424 18（51.43）17（51.52）12（34.29）12（36.36）0.081 0.960 5（14.29）4（12.12）25（71.43）21（63.64）10（28.57）12（36.36）0.471 0.492

1.2 方法

兩組患者于化療前1 d 口服地塞米松（廣東華南藥業集團有限公司；生產批號：20180321）7.5 mg，每12 小時1 次，化療期間給予昂丹司瓊止吐治療。

觀察組患者給予多西他賽（河南省國藥醫藥集團有限公司；生產批號：20180218）聯合卡鉑（意大利Corden Pharma Latina S.P.A；生產批號：20180412）治療，多西他賽用量：75 mg/m2，靜脈滴注，時長1 h，d 1；卡鉑用量：80 mg/m2，靜脈滴注，時長1 h，d 2。每21 天為1 個化療周期，休息1 周后進行下1 周期化療，連續治療2～3 個周期。

對照組：給予紫杉醇（百時美施貴寶，藥品批號：20180418）聯合順鉑（云南個舊生物藥業有限公司，藥品批號：20180512）治療，紫杉醇用量：135～175 mg/m2+生理鹽水500 mL 靜脈滴注，滴注時間3 h/次，d 1；間隔1 h 給予順鉑75 mg/m2+生理鹽水500 mL 靜脈滴注，滴注時間3 h/次，d 2。每21 天為1個化療周期，休息1 周后進行下1 周期化療，連續治療2～3 個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

對兩組患者治療后的情況采取電話、門診復查、家訪等形式進行隨訪，詳細記錄患者病情，將檢查結果錄入計算機后進行分析。比較兩組患者的療效、免疫指標、血流參數、中位生存時間及不良反應。

①療效。完全緩解（CR）：病灶消失超過4 周；部分緩解（PR）：病灶最大直徑之和較治療前減少≥30%，且超過4 周；疾病穩定（SD）：病灶最大直徑之和較治療前減少未達到PR，或增大未達到疾病進展（PD）；PD：病灶最大直徑之和增加＞20%或發現新病灶[3]。②免疫指標。取肝素抗凝血2 mL，對淋巴細胞進行分離，制作成細胞懸液圖片，采用堿性磷酸酶-抗堿性磷酸酶法 （alkaline phosphatase anti alkaline phosphatase-alkaline phosphatase anti-alkaline phosphatase，APAAP） 進行免疫細胞化學標記測定T 淋巴細胞亞群變化情況。③血流參數。采用Phi1ips IU22彩色多普勒超聲診斷儀對患者進行血流檢測，包括動脈收縮期最大流速（PSV），血管阻力指數（RI）、搏動指數（PI）。④不良反應。包括白細胞下降、血小板降低、惡心嘔吐、脫發、肝腎功能受損。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效的比較

兩組患者的療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后免疫指標的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的CD3+、CD4+均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后免疫指標的比較（%，±s）

表3 兩組患者治療前后免疫指標的比較（%，±s）

組別 CD3+ CD4+ CD8+觀察組（n=35）治療前治療后t 值P 值對照組（n=33）治療前治療后t 值P 值56.41±3.22 70.49±5.12 13.772 0.000 30.15±4.06 45.89±4.24 15.863 0.000 24.64±2.94 25.51±3.11 1.203 0.233 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值54.57±4.50 62.55±6.03 6.093 0.000 1.948 0.056 5.865 0.000 29.87±3.57 35.10±5.16 4.788 0.000 0.301 0.764 9.444 0.000 25.03±3.10 26.00±2.97 1.298 0.199 0.532 0.596 0.664 0.509

2.3 兩組患者治療前后卵巢血流參數的比較

治療前，兩組患者的PSV、RI 和PI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的PSV 低于治療前，RI 和PI 高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的PSV 低于對照組，RI、PI高于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后卵巢血流參數的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后卵巢血流參數的比較（±s）

組別 PSV（cm/s） RI PI觀察組（n=35）治療前治療后t 值P 值對照組（n=33）治療前治療后t 值P 值25.51±2.30 15.51±2.03 19.285 0.000 0.35±0.08 0.78±0.10 19.865 0.000 0.60±0.08 1.40±0.10 36.957 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值26.07±3.11 17.80±2.08 12.698 0.000 0.848 0.400 4.594 0.000 0.36±0.09 0.70±0.12 13.021 0.000 0.485 0.629 2.993 0.004 0.58±0.09 1.28±0.12 26.808 0.000 0.970 0.336 4.490 0.000

2.4 兩組患者中位生存時間的比較

觀察組和對照組患者的中位生存時間分別為20個月（95%CI：18.51～21.49）和20 個月（95%CI：17.99～21.01），兩組比較，差異無統計學意義（χ2=0.129，P=0.719＞0.05）（圖1，見封三）。

2.5 兩組患者不良反應發生率的比較

兩組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患者不良反應發生率的比較[n（%）]

3 討論

卵巢癌近年來發病明顯升高，隨著病情進展容易合并腹腔積液造成患者預后變差，危及患者生命安全，即使通過積極的治療也容易復發，因此臨床卵巢癌生存率相對較低[4]。有報道指出卵巢癌的分期對患者預后產生嚴重影響，Ⅰ期患者五年生存率可高達90%以上，而晚期卵巢癌患者五年生存率則僅為25%左右[5]。研究發現侵襲與轉移一直是惡性腫瘤的主要生物學特征，由于正常細胞在病理狀態下失去了極性轉換的活動能，細胞轉化過程失常，腫瘤細胞在原發灶生長增殖，隨著黏附松解而脫落，同時釋放多種蛋白水解酶水解胞外基質、基膜，通過水解破壞的組織間隙向局部浸潤或經循環系統向遠處縱深發展[6]。現代醫學證實化療藥物在作用于腫瘤細胞的同時也作用在正常的組織細胞中，一方面可以對胃腸道上皮細胞產生直接損傷，動物實驗證實化療藥物可以導致大鼠胃腸道黏膜發生改變，炎癥細胞浸潤，絨毛萎縮得更加粗短，隱窩變淺乃至消失[7]；另一方面化療藥物的應用會導致人體免疫機能紊亂，誘導克隆原細胞的凋亡以及細胞的損傷；此外化療藥物還會導致腸道菌群失衡，引發消化道癥狀[8]。因此合理選擇化療方法既要確保臨床療效，同時也要兼顧化療不良反應，確保患者治療期間的用藥安全性。

本研究觀察多西他賽聯合卡鉑方案應用于卵巢癌的治療中，卡鉑是第二代鉑類復合物抗腫瘤藥物，卡鉑的化學特征同順鉑相似，但是在腎臟毒性和耳毒性以及神經毒性方面均低于順鉑，卡鉑通過作用在DNA 鳥嘌呤導致DNA 鏈間及鏈內交聯，對DNA 分子造成破壞，組織了螺旋解鏈過程，對DNA 合成進行了干擾，形成細胞毒性作用，在腫瘤細胞各期起到殺傷作用[9]。有報道指出采用卡鉑體外傳代細胞系HL-60 細胞殺傷作用明顯，且有量效關系，而且在應用過程中卡鉑的穩定性更高，而且同非鉑類抗腫瘤藥物之間不具有交叉耐藥性，因此能夠聯合進行化學藥物治療[10]。傳統的鉑類藥物順鉑在臨床應用中發現存在耐藥現象，一般是由于進入細胞藥物濃度減少以及腫瘤細胞修復導致出現耐藥，此外研究還發現鉑類藥物耐藥還存在凋亡信號傳導異常、凋亡抑制因子表達異常等情況，而且病理學研究證實小細胞肺癌復發中會存在轉型，耐藥性顯著提升[11]。多西他賽則可以干擾細胞有絲分裂，抑制分裂期間細胞微管網絡發揮抑制腫瘤進展作用，同時與游離微管蛋白相互結合對細胞有絲分裂發揮抑制效果，人體的血管形成因子具有促進腫瘤血管形成的作用，多西他賽能夠抑制微血管通透性，減少血漿纖維蛋白外滲，降低了腫瘤細胞分裂和增殖過程中為血管形成提供細胞遷移的下位網絡[12-13]。本研究中使用的兩類化療藥物為紫杉烷類藥物和鉑類藥物，紫杉烷類藥物最常見的不良反應是過敏反應，本研究中應用地塞米松進行預處理并采取小劑量靜脈滴注和嚴密觀察均降低了過敏反應的發生率，同以往研究類似[14-15]。

有研究顯示腫瘤的發生同人體免疫功能異常有關，T 淋巴細胞在免疫應答過程中具有重要作用，CD3+代表了總T 淋巴細胞，反映了人體免疫機能總體情況；CD4+是輔助/誘導T 細胞，能夠通過分泌細胞因子參與人體免疫調節，一旦T 細胞亞群比例失衡就會造成了人體免疫功能低下，導致惡性腫瘤發生[16-19]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的CD3+、CD4+均高于治療前，觀察組患者的CD3+、CD4+高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示多西他賽聯合卡鉑方案應用在卵巢癌中對患者免疫機能影響更小。本研究結果還顯示，兩組患者的療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示多西他賽聯合卡鉑方案與紫杉醇聯合順鉑方案應用在卵巢癌中化療效果相當。治療后，兩組患者的PSV 低于治療前，RI 和PI 高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的PSV 低于對照組，RI、PI 高于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義（P＜0.05），提示多西他賽聯合卡鉑方案應用在卵巢癌中可以改善患者卵巢血流動力學指標，有助于提升治療效果。兩組患者的中位生存時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示多西他賽聯合卡鉑方案與紫杉醇聯合順鉑方案應用在卵巢癌中對患者生存時間影響的差異不大。兩組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），多西他賽聯合卡鉑方案與紫杉醇聯合順鉑方案應用在卵巢癌中均存在化療常見的不良反應，通過給予積極對癥處理均可以緩解。本研究比較了兩種化療方案在卵巢癌中的效果，證實了多西他賽聯合卡鉑方案對患者免疫機能影響較小，可以改善患者的血流動力學指標，治療效果和生存時間無差異可能與入組患者數量少有關。兩組化療方案由于病例數方面的差異對結果產生一定影響，對病例和隨訪結果的采集可能存在偏倚，還需要更大的樣本量進一步研究。

圖1 生存曲線圖

綜上所述，多西他賽聯合卡鉑治療晚期卵巢癌有較好的效果，能明顯改善患者的免疫狀況及卵巢血流動力學參數，值得臨床推廣應用。