創新研究顯著提升我國心血管病診療水平

文圖/《中國當代醫藥》主筆 潘 鋒

中華醫學會3月10日在官網發布《中華醫學會關于2020年中華醫學科技獎獎勵的決定》，根據《中華醫學科技獎管理辦法》的規定，中華醫學會決定授予80 個項目為中華醫學科技獎醫學科學技術獎。中華醫學科技獎是全國醫藥衛生行業的科學技術獎，中華醫學科技獎醫學科學技術獎授予在基礎醫學、臨床醫學、預防醫學與衛生學、藥學、中醫中藥學等領域，為防治疾病、提高人民健康水平做出突出貢獻的單位和個人，旨在充分調動廣大醫學科學技術工作者的積極性和創造性，促進我國醫學科學技術的發展，提高人民健康水平。多項心血管病創新研究獲2020年中華醫學科技獎，獲獎項目涵蓋重大心血管病防治、基礎研究、精準診療等多個領域，項目的推廣應用顯著提升了我國心血管病診療水平。

重大心血管病防治研究取得突破

我國高原面積大、海拔高、居住人口多，而惡劣的高原環境嚴重影響人群健康甚至危及生命，極大地阻礙了社會經濟發展和國防建設。心血管是高原暴露后最早響應的系統之一，但高原心血管響應的特征與機制尚不清楚，在高原病發生中的意義也未被揭示，以致目前高原病防治主要依靠主觀經驗，缺乏客觀證據，我國高原病發生率居高不下。由中國人民解放軍陸軍軍醫大學第二附屬醫院全軍心血管病研究所所長黃嵐教授領銜完成的“高原心血管響應機制與急性高原病防治系列研究與應用”，獲得醫學科學技術獎一等獎，該項目在原衛生部衛生公益性行業科研專項等20 余項課題資助下，研究人員克服高原環境惡劣、科技水平落后、科研組織困難等諸多不利因素，組織了多單位、多學科的協作攻關，歷時15年，建立了超過10 萬人次的國內最大規模高原現場研究隊列，并對急性高原病的發病機制進行了深入研究，系統闡述了高原心血管響應的特征、機制、臨床意義等，探索了基于高原心血管響應機制的高原病防治新策略。

陳韻岱教授出席學術研討會

研究人員系統闡述了急進高原人群心血管響應特征，揭示了其在急性高原病發生中的主導地位，通過大規模高原現場研究全面評價了急進高原人群心血管主要生理參數、心電學改變、心臟功能、肺與腦循環血流動力學以及凝血指標等變化特征及其與急性高原病發生的關系，揭示了高原心血管響應異常是急性高原病發生的新機制。率先闡明了連接高原心血管響應與高原病發生的遺傳基礎與分子機制，創建了基于遺傳基礎—心血管響應機制—高原病發生的創新理論體系。通過全基因組掃描率先報道了EGLN1 與PPARA 是高原適應的遺傳基礎，首次發現EGLN1、PPARA 基因多態性 增加了高原心臟損害和急性高原病發生風險。首次證實了基質相互作用分子1 介導的鈣信號調控PPARA基因下游的能量代謝和線粒體自噬在高原心血管損傷中的關鍵作用，闡明了高原心血管響應與高原病發生的分子機制，建立了遺傳基礎—心血管響應機制—高原病發生的新理論。

課題組首次完成多批次、大規模高原隊列研究和多中心臨床隨機對照試驗，提出并規范了急性高原病預警、預防、診斷、治療“四位一體”的防治策略。首次構建了包括增齡及心血管應激等指標在內的急性高原病早期預警體系，發現吸入布地奈德通過抑制血管緊張素轉化酶可預防急性高原病發生，夯實了急性高原病中國診斷標準，提出了系列客觀診斷依據，篩選出早期診斷生物標志物，系統評價了改善心血管功能、緩解高原病癥狀的系列藥物。團隊牽頭制定了多部指南與共識，形成了集預警、預防、診斷、治療于一體的急性高原病防治新策略。項目成果在四川大學華西醫院等21 家醫院得到推廣應用，使急性高原病發生率降低了近50%，顯著提升我國高原病防治水平，居國際領先水平。

心力衰竭（心衰）是各種心血管疾病的嚴重和終末階段，具有發病率高、患病率高、致死率高、反復住院和治療費用高等特點，目前我國心衰防治缺乏規范的診療和管理體系。針對我國心衰存在的關鍵科學問題，中國醫學科學院阜外醫院心力衰竭中心主任張健教授課題組系統地從心衰流行病學調查、心衰標志物及發病機制研究、心肌病相關研究、心衰新藥治療及器械治療創新研究、心衰規范化診療推廣及學科建設等多個方面入手，自2005年起堅持開展相關研究，構建和優化了心衰全程綜合防控體系，“中國心力衰竭全程、綜合防控體系建設”獲醫學科學技術獎三等獎。

在心衰流行病學調查研究方面，研究團隊依托國家“十二五”攻關項目，與全國同道攜手在國內率先開展了全國住院心衰注冊登記研究（China-HF）（2012年1月至2015年9月），揭示了我國住院心衰患者的臨床特點及治療現狀，填補了國內空白。在心衰標志物及發病機制研究方面，課題組在國內率先完成了中國（北京地區）人群N末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）和可溶性ST2（sST2）的參考值測定，在國內外發表了相關診斷、危險分層和預后判定的系列研究文章，構建了我國心衰患者多項標志物聯合應用體系；同時發現了神經調節蛋白-1（NRG-1）等多個心衰潛在靶點和信號通路。

在心肌病相關研究方面，在國內率先開展擴張型心肌病（DCM）左心室逆重構（恢復）的系列臨床研究，建立了研究隊列，形成了預測公式，研究成果有助于對DCM進行治療指導、危險分層及預后評價。開展了不同類型骨髓干細胞移植治療DCM 的療效對比研究，率先建立了心肌淀粉樣變（CA）的綜合診斷技術，建立了轉甲狀腺素淀粉樣變（ATTR-CA）的國內篩查、注冊登記、藥物上市后研究、專家共識及診療協作組等，顯著提升了我國CA 的診斷和治療水平。

在心衰新藥治療及器械治療創新研究方面，組織國內多家單位堅持15年研究我國自主知識產權新藥—重組人紐蘭格林-1，初步證實其治療心衰患者有效、安全；首次提出應用冠狀靜脈內電生理標測，指導左心室導線植入在最延遲激動部位的新技術，顯著提高了心臟再同步化治療的有效率；率先論證了希氏束起搏的基礎適應證，拓展了希氏束起搏的應用范圍。研究團隊積極推動我國心衰學科建設，加強國際交流協作，向世界展示中國心衰防治的能力和水平。

ACS 研究取得多項進展

心血管疾病仍是全球導致死亡的首要原因，其中急性冠脈綜合征（ACS）是常見的急危重癥，也是我國重大心血管疾病的防控重點之一。解放軍總醫院心內科主任陳韻岱教授領銜完成的“急性冠脈綜合征介入圍術期心臟保護關鍵技術體系的建立與應用”，歷時10年，在14 項國家和省部級課題支持下，闡明了ACS 圍術期心臟保護病理生理學機制，制定了心肌保護藥物和輔助治療策略，建立了圍術期不良事件實時預警評價關鍵技術體系，解決了圍術期心臟保護的重大臨床需求，該研究獲醫學科學技術獎二等獎。

研究人員在國際上首次闡明了PUMA—內質網應激—黃嘌呤氧化酶系統激活是圍術期心臟損傷的核心機制，為心臟保護的藥物篩選和研發提供了理論基礎；針對高危患者甄選心臟保護藥物，創建了圍術期標準水化治療策略，發明了具有自主知識產權的超濾設備，系列成果多角度為制定心腎功能協同保護策略提供了循證證據。創建了國內首個基于大數據技術的介入圍術期心臟不良事件監控平臺，構建了圍術期多種嚴重心臟事件預測模型，實現了預警干預前移，降低了圍術期主要不良心腦血管事件，提高了介入質量控制能力和效力。

有研究發現，ACS 導致的死亡約占心血管疾病死亡的50%，早期確診和強化治療是降低ACS 死亡的關鍵。南京醫科大學第一附屬醫院心血管內科副主任李春堅教授團隊在國家“863”計劃、國家自然科學基金等項目支持下，歷經30 余年完成的“急性冠脈綜合征早期診斷與優化溶（抗）栓治療研究”獲醫學科學技術獎三等獎。該研究提出了ACS 早期快速檢測與優化溶（抗）栓治療的理論技術體系。一、發展和完善了ACS 早期診斷方法，創建了MiRNAs“指紋譜”診斷ACS 新途徑，發現心臟型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）聯合心肌肌鈣蛋白T（CTnT）是診斷早期心肌梗死的最優組合，可使3 小時內ACS 早期診斷敏感性提高22%。通過全基因組測序發現ACS患者中差異表達的六個MiRNAs，提出采用MiRNAs“指紋譜”診斷ACS，臨床對照證實其診斷心絞痛精準性顯著優于CTnT 和CKMB，診斷AMI 優于CKMB 并與CTnT等效，相關成果被歐洲專家共識引用。研發了國家Ⅰ類新藥重組葡激酶（r-SAK），r-SAK 有助提高AMI溶栓再通率，發現了圍術期阿司匹林抵抗機制，提出了CLR 及外科圍術期優化抗栓治療方案。

目前國內外臨床上已有多種ACS 治療方案，但受到遺傳因素、環境因素等的影響，不同地區的ACS防治效果仍存在較大異質性，制約了整體人群的防治水平。由山東大學齊魯醫院院長陳玉國教授領銜完成的“乙醛脫氫酶2 在急性冠脈綜合征精準防治中的作用及推廣應用”，獲醫學科學技術獎一等獎。乙醛脫氫酶2（ALDH2）是代謝性內外源性醛類物質，是減少細胞損傷和保護臟器功能的主要酶，ALDH2 基因rs671 突變主要存在于東亞人群，基因突變可導致酶活性嚴重下降，臟器保護功能受損，但ALDH2 在ACS 發病和治療中的作用，以及是否為導致ACS 防治效果異質性的原因等問題亟待解決。課題組以提高中國人群健康為目標，20年致力于研究ALDH2基因突變及環境因素影響ALDH2活性，ALDH2 清除細胞內醛類發揮心肌保護作用的機制通路，以及ALDH2 基因突變與ACS 發病、硝酸甘油療效相關性等工作，所取得的成果為提高ACS 防治效果提供了有力支持。

課題組創立了以ALDH2 為靶點的ACS 防治理論。闡明了ALDH2 基因rs671 突變是導致脫氫酶和酯酶活性降低的共性機制，揭示了低ALDH2 活性是多種危險因素促進ACS 發生發展的重要原因，提出了以提高ALDH2 活性、控制醛毒性為關鍵干預靶點的ACS防治新思路，這一發現受到國際知名生物學家、心血管病學專家的高度關注與認可。研究人員開創了以ALDH2 為核心的心肌保護技術體系，發現了多項提高ALDH2 活性的干預措施，闡明了ALDH2 發揮心肌保護效應的作用機理和路徑，開發了提高ALDH2 活性的技術體系，推動了ALDH2 激動劑Alda-1等新藥的研發，確立了我國在該領域的先發優勢。

研究團隊研發了基于ALDH2基因型的ACS 風險評估系統，解析了ALDH2 基因rs671 突變的人群流行病學特征及個體表型特征，揭示了rs671 突變是ACS 發病的獨立遺傳因素；開發了飲酒面紅表型預測ALDH2 基因型的新技術和應用系統，靈敏性及特異性均明顯提高。

提出了基于ALDH2 基因型的ACS 精準用藥技術，揭示了ALDH2 基因rs671 突變與硝酸甘油療效的相關性，提出了預測硝酸甘油緩解急性心絞痛發作效果的新技術，用于指導臨床精準用藥決策。依托項目研究成果研究團隊創新了ACS“精準防治”理論學說與技術體系，創建了集“ALDH2 基因精準”“硝酸甘油用藥精準”等ACS風險管理、臨床用藥決策于一體的“齊魯方案”，“齊魯方案”已在中日友好醫院等一百多家醫院和研究機構進行推廣應用。

提高疑難心臟病超聲診斷精度

疑難心血管病診斷困難，病情危重，進展迅速，死亡率高，其早期診斷與及時干預一直是全球心血管疾病防控中的重大課題。心血管超聲是心血管病首選且應用最廣泛的影像學診斷方法，但疑難心血管病病理解剖復雜，血流動力學紊亂，超聲影像紛繁易混淆，容易漏診和誤診，準確評估其心功能早期改變缺乏敏感方法，提高疑難心血管病超聲診斷的敏感性和準確性在臨床工作中具有重大理論意義與應用價值。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院超聲影像科主任謝明星教授等在國家自然科學基金及湖北省科技廳等的支持下，完成的“疑難心血管疾病超聲精準診斷方法及臨床應用”獲醫學科學技術獎三等獎。該研究對3.6 萬余例疑難心血管病變進行了超聲診斷與分析，針對不同類別疑難病種與病例提出了超聲準確診斷方法與分型診斷流程，建立了心房、心室功能早期改變的多參數評估方法，顯著提高了心血管超聲對疑難心血管病病理結構的評估和功能評價的準確性。

研究人員率先開展二尖瓣M 型曲線及云霧影特異性征象的機制研究及臨床應用，在國際上率先命名“二尖瓣M 型曲線”的各節段與節點，闡明了曲線特征及其發生機制。在國際上率先揭示了心腔內云霧影征的發生機制及其對血栓的預示價值，為臨床早期診斷瓣膜病和提前干預血栓形成提供了理論依據與判斷指征，研究成果得到國內外廣泛認可并成為標準診斷方法。研究人員創新性地建立了復雜心內疾病的特異性超聲準確診斷方法及診斷流程，率先應用超聲四腔心切面前后連續掃查法診斷十字交叉心，顯著提高了診斷準確率。應用常規超聲及右心超聲造影的特異性表現，建立了無頂冠狀靜脈竇綜合征的超聲規范化分型診斷流程。

課題組建立與優化了疑難心臟病心功能早期損害的超聲多參數評估方法，應用多種超聲新技術對8000 余例不同類別疑難心臟病的心功能改變開展了深入研究，應用左室心肌應變/應變率、扭轉、解旋、同步性等參數定量評價早期左室功能改變，建立了系列疑難心臟病左室功能早期損害的超聲多參數評估方法。率先提出應變/應變率參數可敏感評估疑難心臟病早期右室功能損害，應用左房容積、排空率、排空指數、應變/應變率等參數定量評價疑難心臟病的左房功能，建立了系列疑難心臟病左房功能早期損害的超聲多參數評估方法。

研究團隊建立了復雜大血管疾病的超聲精準診斷方法和介入圍術期超聲監測規范，提出了主動脈竇瘤特異性超聲分型診斷方法，建立了以超聲征象為核心的“臨床—心電圖—超聲”系統診斷方法，提出了Berry 綜合征的新的超聲分型診斷方法和特異性測量參數，診斷結果與手術結果高度相符。建立的心血管超聲在經導管主動脈瓣置換（TAVR）圍術期的應用規范，作為主要證據被納入中華醫學會超聲醫學分會《經導管主動脈瓣置入術圍術期超聲心動圖檢查專家共識》，上述成果在全國80 多家大型三甲醫院推廣應用，顯著推動了我國疑難心血管病診斷與治療技術的進步。（封面圖為醫學科學技術獎二等獎獲得者解放軍總醫院心內科主任陳韻岱教授）