阿司匹林與2型糖尿病患者肌少癥相關性的橫斷面研究

王久香 朱深銀▲ 程慶豐

1.重慶醫科大學附屬第一醫院藥學部，重慶 400010；2.重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科，重慶 400010

肌少癥是指隨著年齡的增長，以肌肉質量降低、肌力下降和肌肉功能減退為特征的臨床綜合征[1]。有研究顯示[2]，在糖尿病患者中，60 歲以上2 型糖尿病患者發生肌少癥的風險高于非糖尿病患者，糖尿病患者肌肉衰減加速與多種因素相關，包括胰島素抵抗、炎癥、晚期糖基化終產物積累和氧化應激增加等，這些因素會通過影響蛋白質代謝、血管和線粒體功能障礙以及誘導細胞凋亡導致肌肉質量和功能下降[3-4]，骨骼肌質量下降后又會引起局部炎癥、胰島素抵抗，形成惡性循環[5-6]。因此，近年來，越來越多的研究認為糖尿病與肌少癥雙向相關、相互影響[7-8]。另外，2 型糖尿病患者一些常用治療藥物也可能影響肌少癥的發生。有研究報道環氧合酶 （COX） 抑制劑可能通過抑制COX 酶使骨骼肌在基礎或應激狀態下的前列腺素E2（PGE2）生成減少，減輕骨骼肌炎癥，進而延緩肌少癥的進程[9]。阿司匹林是不可逆的COX 抑制劑，通過共價修飾作用使COX 乙酰化，導致COX 失活，發揮長效的抗炎、抗血小板等作用，常用于2 型糖尿病患者合并心腦血管病變進行抗血栓二級預防。然而國內外關于2 型糖尿病患者阿司匹林使用是否與肌少癥發生相關的研究甚少，且大多數研究為直接分析比較，并未考慮混雜效應，目前2 型糖尿病患者肌少癥高發病率與阿司匹林用藥是否存在相關性尚不明確。

因此，本研究以2 型糖尿病患者為研究對象，采用流行病學橫斷面研究方法，通過傾向性評分匹配，探討2 型糖尿病患者因病情需要服用阿司匹林是否與肌少癥存在相關性，為進一步明確2 型糖尿病患者阿司匹林暴露與肌少癥發生是否存在因果關系的臨床研究提供科學依據和線索，為2 型糖尿病患者規避藥源性肌少癥的發生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面調查方法，2013年6月～2015年12月重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌內科共收治1539例2 型糖尿病住院患者，依據排除標準排除600 例患者，最終939 例患者納入本研究。按照是否服用阿司匹林分為阿司匹林組（504 例）和非阿司匹林組（435 例）。

納入標準：①符合2 型糖尿病診斷標準[10]；②年齡＞40 歲；③完成肌少癥評估；④相關資料完整。排除標準：①因糖尿病急性并發癥（酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸酸中毒）入院者；②長期使用糖皮質激素者；③甲狀腺功能亢進者；④合并惡性腫瘤者；⑤合并慢性呼吸道疾病者；⑥合并嚴重心、肝、腎功能損傷患者；⑦長期營養不良者；⑧酗酒或藥物濫用者。兩組患者均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。本研究經重慶醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審核批準（科研倫理批件2020-238）。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 本研究采用流行病學橫斷面調查研究方法，根據傾向性評分匹配兩組患者協變量，對匹配后的數據采用單因素Logistic回歸分析法，分析2型糖尿病患者阿司匹林暴露與肌少癥發生的相關性。

1.2.2 病例有關信息收集及糖尿病慢性并發癥診斷收集納入患者的人口統計學資料、生命體征、體重指數（BMI）、既往病史、阿司匹林用藥史、現病史和糖尿病慢性并發癥。根據美國國家健康和護理卓越協會指南對糖尿病足進行診斷，采用神經病變評分和肌電圖對糖尿病周圍神經病變進行評估，根據美國糖尿病協會2012 指南評估糖尿病視網膜病變和糖尿病腎病[11]。

1.2.3 人體成分測量及肌少癥評估 人體成分測量由同一名具有經驗的技術員使用DXA Hologic 掃描儀（Hologic Discovery QDR?Series，Bedford，MA，USA）按照標準操作程序進行。采用Hologic 全身DXA 參考數據庫軟件對區域和全身的肌肉組織進行評估。骨骼肌指數（SMI）為四肢骨骼肌質量除以身高（m）的平方，肌少癥定義為男性SMI＜7.01 kg/m2，女性SMI＜5.42 kg/m2。

1.2.4 阿司匹林使用情況 通過詢問患者阿司匹林（Bayer S.p.A；國藥準字J20130078，BJD5945）用藥史、歷史用藥資料查閱、醫院信息系統查詢，收集患者阿司匹林使用情況。本研究阿司匹林使用者定義為阿司匹林使用累計時間≥1 個月者，非阿司匹林使用者為阿司匹林使用累計時間＜1月者或偶爾或從未使用阿司匹林患者。阿司匹林使用劑量在75～100 mg。

1.3 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的資料，用中位數（下四分位數，上四分位數）[M（P25，P75）]進行描述，組間比較采用非參數檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，對兩組間肌少癥協變量進行傾向性評分匹配，采用單因素Logistic回歸分析法分析阿司匹林使用與2 型糖尿病患者肌少癥的相關性[12]，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 型糖尿病患者肌少癥和非肌少癥的臨床基線情況

根據肌少癥診斷標準，將研究對象分為肌少癥組（184 例）和非肌少癥組（755 例）。肌少癥組的年齡、中性粒細胞百分比（NEU）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）高于非肌少癥組，差異有統計學意義（P＜0.05），肌少癥組的BMI、血紅蛋白（Hb）、三酰甘油（TG）、尿酸（UA）低于非肌少癥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組的性別、糖尿病病程、糖化血紅蛋白（HbA1c）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐（SCr）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 2 型糖尿病患者肌少癥組和非肌少癥組的臨床基線情況

2.2 2 型糖尿病慢性并發癥與肌少癥的相關性

肌少癥組的糖尿病足和糖尿病神經病變患病率高于非肌少癥組，差異有統計學意義（P＜0.05），肌少癥組和非肌少癥組的糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 2 型糖尿病慢性并發癥與肌少癥的相關性[n（%）]

2.3 傾向性評分匹配前后兩組協變量的比較

傾向評分匹配前，阿司匹林組的年齡、Hb 高于非阿司匹林組，差異有統計學意義（P＜0.05）。通過傾向評分法對組間數據進行匹配，將不匹配的數據剔除后，阿司匹林組503 例，非阿司匹林組307 例。匹配后，兩組的年齡、Hb、BMI、UA、HDL-C、TG、NEU、糖尿病足、糖尿病神經病變比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3），分布達到均衡。

表3 傾向性評分匹配前后兩組協變量的比較

2.4 阿司匹林使用與2 型糖尿病患者肌少癥的相關性

傾向性評分匹配前阿司匹林組的肌少癥的患病率低于非阿司匹林組，差異有統計學意義（P＜0.05）。通過傾向評分法對組間數據進行匹配，將不匹配的數據剔除后，阿司匹林組503 例，非阿司匹林組307 例。經對組間協變量進行傾向性評分匹配后，阿司匹林組的肌少癥的患病率仍然低于非阿司匹林組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 阿司匹林使用與2 型糖尿病患者肌少癥的相關性[n（%）]

3 討論

肌少癥日益成為威脅老年健康的常見臨床綜合征，尤其在糖尿病患者中，Wang 等[13]研究顯示糖尿病肌少癥風險相對非糖尿病患者增加1.56 倍，而2 型糖尿病患者常因合并心腦血管疾病或其危險因素需同時服用阿司匹林進行抗血栓二級預防，長期服用阿司匹林是否會導致藥源性肌少癥尚未引起臨床關注，本研究結果顯示，2 型糖尿病患者因病情需要服用阿司匹林不增加肌少癥患病風險，而且可以降低肌少癥患病率，為進一步驗證阿司匹林與2 型糖尿病患者肌少癥關系研究提供線索和思路。

本研究納入了2 型糖尿病患者939 例，總體肌少癥患病率高達19.6%，與陳成等[14]研究報道相似。有文獻報道[15]，2 型糖尿病患者肌少癥發生與患者年齡、HB、BMI、UA、HDL-C、TG、NEU、糖尿病足、糖尿病神經病變與肌少癥相關。因此，為了避免這些混雜因素對2型糖尿病患者阿司匹林暴露與肌少癥相關性的評估產生影響，本研究通過傾向性評分匹配法使阿司匹林組和非阿司匹林組組間的這些混雜因素匹配均衡。

本研究先對橫斷面調查收集的阿司匹林暴露與否兩組肌少癥患病率優勢比進行直接分析，結果表明2 型糖尿病患者阿司匹林使用與肌少癥有明顯相關性。為了進一步校正影響肌少癥的混雜因素，通過傾向評分匹配將相關混雜因素進行匹配，降低組間的混雜偏倚，統計分析結果仍顯示2 型糖尿病患者阿司匹林使用與肌少癥患病率減少之間存在顯著相關性，結果與Landi 等[16]報道一致，其橫斷面研究調查了社區老年人（＞80 歲）使用非甾體抗炎藥與肌少癥之間的關系，研究發現使用14 d 非甾體抗炎藥的受試者中只有9.0%患肌少癥，而非用藥組的這一比例為32.0%，與非用藥者相比，非甾體抗炎藥使用者患肌少癥的風險降低了近80%（OR=0.21，95%CI：0.07~0.61，P＜0.01）。

然而，目前關于阿司匹林使用與降低2 型糖尿病患者肌少癥患病率的相關機制尚未闡明。有研究報道2 型糖尿病患者并發肌少癥與機體炎癥細胞因子增加有關，全身炎癥因子如腫瘤壞死因子和白細胞介素6阻礙老年人抗阻力訓練中肌肉蛋白的合成，對老年人的肌肉質量、力量和身體機能存在有害影響[17]，口服阿司匹林可以抑制人體骨骼肌中的環氧合酶活性，導致骨骼肌在基礎狀態和刺激狀態下前列腺素E2的產生顯著減少[18-19]，減輕骨骼肌炎癥，緩解肌肉蛋白合成障礙，增強抗阻力訓練對抗肌少癥的效果，延緩肌少癥的進程[20-21]。本研究初步發現阿司匹林用藥對肌少癥有潛在的保護作用，為以后探索具有抗炎特性的藥物用于肌少癥的預防提供了思路，對進一步深入開展肌少癥的藥物預防及治療研究提供了參考依據。

本研究采用傾向性評分匹配法使組間混雜因素達到均衡，有效降低了研究組間的混雜偏倚，校正了橫斷面研究直接數據統計分析結果易受到組間協變量影響的缺點，相當于“事后隨機化”[22]，增加了本研究結果的科學性與可靠性。但本研究為橫斷面調查，納入的研究人群為住院2 型糖尿病患者，沒有考察阿司匹林累積暴露量和暴露時間與肌少癥相關性、暴露前后全身或骨骼肌炎癥水平變化。需要進一步進行臨床隊列研究及隨機對照研究驗證阿司匹林暴露與降低2 型糖尿病患者肌少癥患病率的相關性，以及阿司匹林降低骨骼肌炎癥、延緩肌少癥發展的具體機制。

綜上所述，本橫斷面研究初步顯示了2 型糖尿病患者阿司匹林暴露與減少肌少癥患病率的相關性，尚不能由此得出阿司匹林可以用來預防2 型糖尿病患者肌少癥的發生，尚需進一步大規模臨床研究證實2 型糖尿病患者阿司匹林暴露與減少肌少癥患病率的因果關系、以及可能作用機制。