地西他濱與阿扎胞苷治療高危骨髓增生異常綜合征的療效比較研究

盧玉華 楊新平 敖志文 李 明

江西省宜春市人民醫院血液風濕科，江西宜春 336000

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）屬于造血干細胞克隆性疾病，若不能及時采取有效治療干預，易進展為急性白血病。近幾年，越來越多的研究表明，高度甲基化與MDS 的發生、發展及轉化為白血病密切相關[1]。因此去甲基化藥物在MDS 治療中具有良好的應用前景，但不同藥物效果和安全性仍有一定差異[2]。地西他濱也叫做5-氮雜-2′-脫氧胞嘧啶核苷、5-氮雜-2′-脫氧胞苷酸，是一種天然2′-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，能夠抑制DNA 甲基轉移酶，減少DNA 的甲基化，從而抑制腫瘤細胞增殖以及防止耐藥的發生，是現階段已知的最強的DNA 甲基化特異性抑制劑，適用于治療MDS[3]。阿扎胞苷是唯一一款被證實可延長MDS 患者總生存期的去甲基化藥物，也是唯一被NCCN 指南一類推薦用于中危-2、高危MDS 治療的去甲基化藥物[4]。本研究選取宜春市人民醫院收治的60 例高危骨髓增生異常綜合征患者作為研究對象，比較地西他濱與阿扎胞苷治療高危骨髓增生異常綜合征的效果，以期為臨床用藥的選擇提供指導，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2020年1月宜春市人民醫院收治的60 例高危MDS 患者作為研究對象，根據隨機數字表法將其分為地西他濱組與阿扎胞苷組，每組各30 例。地西他濱組中，男17 例，女13 例；年齡32～68 歲，平 均（50.25±6.83）歲；骨髓原始細胞比例6.51%～16.95%，平均（10.94±2.47）%。阿扎胞苷組中，男16例，女14 例；年齡33～69 歲，平均（50.37±6.75）歲；骨髓原始細胞比例6.48%～16.98%，平均（10.97±2.58）%。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經宜春市人民醫院醫學倫理委員會審核及同意。

1.2 納入及排除標準

納入標準：均為初診病例；患者符合《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南（2019年版）》[5]中高危MDS 診斷標準；經骨髓涂片細胞學檢查和外周血涂片細胞分類計數、骨髓流式細胞學檢查、染色體核型分析、骨髓活檢、基因突變檢測等實驗室檢查確診；患者的肝腎功能正常，膽紅素≤35 μmol/L，谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶在正常值上限2 倍以下，血肌酐≤150 μmol/L；患者均簽署知情同意書。排除標準：有全身活動性嚴重感染者；有惡性腫瘤病史者；有嚴重充血性心力衰竭或心肌梗死病史者；臨床評估難以耐受化療者；對本研究所用藥物過敏者；伴有其他系統惡性腫瘤及精神病史者。

1.3 方法

地西他濱組患者給予注射用地西他濱（商品名：晴維可，正大天晴制藥有限公司，國藥準字：H20120066，生產批號：200501130，規格：25 mg）治療，15 mg/m2，靜脈滴注，d1～d5，28 d 為1 個療程。

阿扎胞苷組患者給予注射用阿扎胞苷（商品名：維達莎，Baxter Oncology GmbH，國藥準字：H20170238，生產批號：191117130，規格：100 mg）治療，75 mg/m2，靜脈滴注，d1～d7，28 d 為1 個療程。

兩組患者治療期間均接受止吐、保肝、護胃、抗感染等支持治療。均治療6 個療程。

1.4 觀察指標及評價標準

比較兩組患者治療6 個療程后的臨床效果、毒副反應發生情況。

參照《血液病診斷及療效標準》[6]進行療效評價：完全緩解（CR）——癥狀體征完全消失，骨髓原始細胞比例≤5%；部分緩解（PR）——癥狀體征基本消失或明顯改善，骨髓原始細胞比例＞5%，但較治療前降低≥50%；未緩解（NR）——未達到上述標準。總反應率（ORR）=（CR +PR）例數/總例數×100%。

毒副反應參照美國國家癌癥研究所制定的常見不良反應評價標準（NCI-CTCAE）[7]進行評估：0級——無不良反應；Ⅰ級——輕度不良反應，但不影響正常生活；Ⅱ級——中度不良反應，雖影響正常生活，但能夠耐受；Ⅲ級——重度不良反應，反應強烈不能夠耐受，需進行治療；Ⅳ級——嚴重劇烈不良反應，危及生命。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采取秩和檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療6 個療程后臨床效果的比較

地西他濱組患者治療6 個療程后的ORR 高于阿扎胞苷組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療6 個療程后臨床效果的比較[n（%）]

2.2 兩組患者毒副反應發生情況的比較

地西他濱組患者治療期間骨髓抑制、中性粒細胞減少、血小板減少、紅細胞減少情況優于阿扎胞苷組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組感染情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

3 討論

臨床研究表明，高危MDS 進展為急性白血病的風險很高，該病發病機制復雜，臨床上主要采取化療或者支持治療延長患者的生存時間[8]。近幾年，越來越多的研究報道指出，高度甲基化在MDS 的發生、進展以及向白血病轉化中均發揮著重要作用，使用去甲基化藥物進行針對性治療能夠有效提高患者的預后[9-10]。地西他濱與阿扎胞苷是近幾年被美國食品和藥物管理局批準應用于MDS 臨床治療的去甲基化藥物，二者均對MDS 有明確效果。但國內對于兩藥的療效和安全性差異尚無明確定論。

本研究比較研究了阿扎胞苷、地西他濱對高危MDS 患者的治療效果。阿扎胞苷的作用機制：阿扎胞苷是胞苷的5-氮雜類似物，屬于抗腫瘤藥物的一種。異常的DNA 甲基化使得調控政策細胞生長、分化、凋亡的關鍵基因失活，該藥物在治療的時候，利用了DNA 低甲基化活性和對骨髓中異常造血細胞的直接細胞毒作用，阿扎胞苷作為DNA 甲基轉移酶抑制劑，在最大抑制DNA 甲基化濃度的時候，不會影響DNA的合成，細胞毒作用則能夠殺傷包括正常生長控制機制失效的腫瘤細胞在內的快速分裂細胞。地西他濱的作用機制：通過磷酸化后直接摻入DNA，抑制DNA甲基化轉移酶，從而引起DNA 低甲基化和細胞分化或凋亡來發揮抗腫瘤作用。該藥物作為特異的DNA甲基化轉移酶抑制劑，能夠逆轉DNA 的甲基化過程，進而誘導腫瘤細胞向正常細胞分化或誘導腫瘤細胞凋亡。國內有研究報道顯示，阿扎胞苷、地西他濱在MDS 治療中，較單純支持治療效果更為顯著，能夠有效延長OS[11-12]。也有部分專家對阿扎胞苷與地西他濱在MDS 化療中的效果和安全性進行了驗證，認為其在提高治療效果、降低白血病轉化率方面效果顯著[13-14]。本研究結果顯示，地西他濱組患者治療6 個療程后的ORR 高于阿扎胞苷組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示地西他濱在治療高危MDS 方面效果優于阿扎胞苷。而在安全性方面，地西他濱組患者治療期間骨髓抑制、中性粒細胞減少、血小板減少、紅細胞減少情況優于阿扎胞苷組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示地西他濱會增加毒副反應發生風險。MDS發病的時候，患者多并發癥較多，治療難度也比較大。對于MDS 的治療，主要是對癥處理，針對合并感染的情況進行抗感染治療，出現貧血、血小板減少的時候進行輸血治療。已有研究認為，MDS 的發生，和DNA異常甲基化造成抑癌基因沉默表達有關[15]。一定劑量的地西他濱可以抑制甲基化轉移酶活性、DNA 甲基化水平下降，達到治療效果。通過聯合治療，可以改善預后，達到較好的治療效果。受病例研究時間限制，未能觀察到患者的遠期療效，下一步將繼續擴大樣本量，研究遠期治療效果。

表2 兩組患者毒副反應發生情況的比較[n（%）]

綜上所述，地西他濱治療高危MDS 的效果優于阿扎胞苷，但會增加毒副反應風險，臨床用藥需謹慎選擇。