齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療難治性精神分裂癥的效果及安全性

曹保瑞 陳家民 馬 慶

1.山東省棗莊市精神衛(wèi)生中心，山東棗莊 277000；2.山東省菏澤市第三人民醫(yī)院，山東菏澤 274000

難治性精神分裂癥（treatment-resistant schizophrenia，TRS）是一種常見(jiàn)的、較難治愈的精神類(lèi)疾病，對(duì)多數(shù)藥物具有抵抗性，難以取得預(yù)期的治療效果[1]。隨著人們對(duì)該類(lèi)疾病的深入研究，多種新型抗精神藥物逐漸應(yīng)用于臨床，具有療效明確、安全性高等多種優(yōu)點(diǎn)[2]。奧氮平的應(yīng)用有助于改善患者癥狀，但由于多數(shù)患者合并有高血壓、糖尿病等多種基礎(chǔ)性疾病，治療效果不顯著，且可能對(duì)患者心臟產(chǎn)生不良影響[3]。齊拉西酮是一種新型抗精神藥物，對(duì)緩解陰性TRS、陽(yáng)性TRS 癥狀均有良好效果，且能有效改善患者認(rèn)知功能，引起不良反應(yīng)的概率較小[4]。因此，本研究通過(guò)齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療TRS 患者，評(píng)估其效果及安全性，以期尋找一種可靠有效的治療方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月～2019年12月于棗莊市精神衛(wèi)生中心和菏澤市第三人民醫(yī)院確診的72 例TRS患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組、觀(guān)察組，每組各36 例。對(duì)照組中，男17 例，女19 例；年齡21～64 歲，平均（45.13±10.77）歲；病程4～29 個(gè)月，平均（19.63±1.56）個(gè)月。觀(guān)察組中，男16 例，女20 例；年齡23～65 歲，平均（44.97±11.27）歲；病程5～30 個(gè)月，平均（20.14±1.73）個(gè)月。兩組患者的一般臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)菏澤市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類(lèi)）》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合Kane[6]定義TRS 標(biāo)準(zhǔn)；過(guò)去5年內(nèi)經(jīng)相關(guān)抗精神類(lèi)藥物治療均未取得較好效果。

排除標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)藥物過(guò)敏史；近1 個(gè)月內(nèi)有其他抗精神類(lèi)藥物服用史；合并嚴(yán)重心肝等重要臟器功能異常；合并心律失常、心肌酶水平異常；存在酗酒等不良嗜好；有嚴(yán)重傷人、自殘等傾向。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者給予奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010799，生產(chǎn)批號(hào)：20150311，規(guī)格：5 mg×28 片）治療，飯后口服，10 mg/次，1 次/d，連續(xù)治療3 個(gè)月。觀(guān)察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用齊拉西酮（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061142，生產(chǎn)批號(hào)：20151016，規(guī)格：20 mg×20 片）治療，治療初期，20 mg/次，根據(jù)患者癥狀及臨床需要逐步將劑量增至80 mg/次，連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 癥狀嚴(yán)重程度評(píng)估 采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）于治療前及治療3 個(gè)月后對(duì)患者癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。該量表分為一般精神評(píng)分、陽(yáng)性評(píng)分和陰性評(píng)分，一般精神評(píng)分16 項(xiàng)，得分16～112 分，陽(yáng)性評(píng)分和陰性評(píng)分各7 項(xiàng)，得分均為7～49 分，最后得分=（陽(yáng)性得分-陰性得分）+一般精神評(píng)分得分，分值越高表明癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 治療總有效率評(píng)估 根據(jù)PANSS 評(píng)估結(jié)果，顯著：治療3 個(gè)月后PANSS 評(píng)分下降超過(guò)50%；有效：治療3 個(gè)月后PANSS 評(píng)分下降在30%～50%范圍內(nèi)；無(wú)效：治療3 個(gè)月后PANSS 評(píng)分下降低于30%或基本無(wú)改善。總有效率=（顯著+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。

1.4.3 認(rèn)知功能評(píng)估 治療前及治療3 個(gè)月后采用韋氏記憶量表（WMS）和連線(xiàn)測(cè)試（TMT）評(píng)估患者認(rèn)知功能。WMS 評(píng)估包括長(zhǎng)時(shí)、短時(shí)、瞬時(shí)記憶三項(xiàng)測(cè)試，總分100，得分越高則認(rèn)知功能越佳；TMT 測(cè)試包括TMT A 及TMT B 兩項(xiàng)，每項(xiàng)100 分，得分越高則認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。

1.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄治療期間患者發(fā)生流涎、頭暈頭痛、嗜睡、便秘、癲癇情況，計(jì)算不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較

觀(guān)察組患者的治療總有效率（91.67%）高于對(duì)照組（72.22%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能的比較

治療前，兩組患者的WMS 評(píng)分、TMT 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的WMS 評(píng)分均高于治療前，TMT 評(píng)分均低于治療前，且觀(guān)察組患者的WMS 評(píng)分高于對(duì)照組，TMT 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能的比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能的比較（分，±s）

組別 例數(shù) WMS 評(píng)分治療前 治療后 t 值 P 值TMT 評(píng)分治療前 治療后 t 值 P 值對(duì)照組觀(guān)察組t 值P 值36 36 68.24±6.77 68.93±6.95 0.427 0.671 72.36±7.82 79.54±8.69 3.685 0.000 2.390 5.721 0.020 0.000 181.12±30.75 180.94±34.88 0.023 0.982 152.65±29.12 116.78±25.39 5.571 0.000 4.034 8.923 0.000 0.000

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組均未發(fā)生癲癇情況。對(duì)照組患者的不良反應(yīng)的總發(fā)生率為27.78%，觀(guān)察組為19.44%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

TRS 嚴(yán)重影響患者的身心健康，并對(duì)患者家屬的心理健康、人身安全造成一定影響，加重家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此，尋找一種可靠且有效的藥物治療TRS 具有重要意義。TRS 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多項(xiàng)研究表明其與5-羥色胺（5-HT）和多巴胺異常密切相關(guān)[8-9]。奧氮平對(duì)5-HT 具有較強(qiáng)的親和力，但在治療過(guò)程中，患者易表現(xiàn)為強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用，并伴有流涎、頭暈頭痛、嗜睡等多種不良反應(yīng)，同時(shí)患者食欲增加而活動(dòng)減少，對(duì)血糖、血脂、血壓穩(wěn)定性造成影響[10]。

齊拉西酮屬于第二代非典型抗精神藥物，對(duì)5-HT、多巴胺、α1-腎上腺素受體等親和性較強(qiáng)，可減少上述激素的再攝取，以達(dá)到治療TRS 患者陰性、陽(yáng)性癥狀的目的[11]。此外，齊拉西酮可有效抑制患者食欲，對(duì)患者的體重和糖代謝等影響較小，服用后幾乎無(wú)錐體外系反應(yīng)[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的WMS 評(píng)分均高于治療前，且觀(guān)察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與滕軍波等[13-14]研究結(jié)果相一致。對(duì)照組療效較差，這可能是由于奧氮平治療疾病時(shí)所需劑量較大，且服用后見(jiàn)效慢，需要較長(zhǎng)時(shí)間才能發(fā)揮藥效[15]。而齊拉西酮的腸道吸收性較好，用藥后患者血液齊拉西酮濃度可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到峰值，見(jiàn)效更快[16]。兩組患者治療后的TMT 評(píng)分均低于治療前，且觀(guān)察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； 且兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示在奧氮平治療的基礎(chǔ)上加用齊拉西酮可顯著改善患者癥狀及認(rèn)知功能，提高療效，且不會(huì)增加不良反應(yīng)總發(fā)生率。分析其原因：可能是由于兩種藥物的聯(lián)用對(duì)5-HT、多巴胺再攝取的抑制作用進(jìn)一步得到加強(qiáng)，從而達(dá)到控制疾病的效果[17-19]。另外朱桂東等[20]研究發(fā)現(xiàn)，齊拉西酮與奧氮平聯(lián)合治療可在一定程度上改善星形膠質(zhì)細(xì)胞功能，繼而改善患者神經(jīng)損傷，本研究尚未對(duì)此進(jìn)行方面內(nèi)容進(jìn)行探討，有待于今后深入研究，以闡明相關(guān)機(jī)制。

綜上所述，齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療TRS 的效果較好，可有效控制患者臨床癥狀，顯著改善患者認(rèn)知功能，具有較高的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。