血清phIGFBP-1 水平對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦及胎兒的影響

姜素娥 張曙萱 鄭曉曉

1.江蘇省淮安市婦幼保健院圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)中心，江蘇淮安 223001；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬市立醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇徐州 221000；3.江蘇省淮安市婦幼保健院產(chǎn)科，江蘇淮安 223001

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種常見病，其發(fā)病率為0.1%～15.6%[1]。ICP 主要發(fā)生在妊娠中、晚期，以皮膚瘙癢、膽汁酸和/或轉(zhuǎn)氨酶升高為主要特征[2]。ICP 患者早產(chǎn)率為19%～60%、胎糞污染率約為27%，死胎發(fā)生率為0.4%～4.1%，死產(chǎn)是ICP 的嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。

妊娠期相關(guān)研究指出，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1（insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1）是一種胰島素和孕酮依賴蛋白，是一種可溶性蛋白質(zhì)，參與調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子（insulinlike growth factor，IGF-1）水平[4]。早孕期母體血清、羊水及蛻膜組織中以IGFBP-1 為主；而中、晚孕期母體血清、蛻膜組織中以磷酸化胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1（phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1，phIGFBP-1）為主，其與胎兒發(fā)育、早產(chǎn)、胎兒缺氧有關(guān)[5]。研究顯示[6]，phIGFBP-1 對早產(chǎn)的陰性預(yù)測值為97.1%，phIGFBP-1 結(jié)合宮頸長度縮短15～30 mm 和胎盤α 微球蛋白-1 對自然早產(chǎn)的預(yù)測值為60.9%。phIGFBP-1 與ICP 的相關(guān)研究較少，本研究旨在分析血清phIGFBP-1 水平對ICP 患者母兒結(jié)局的影響，為ICP 的病情評估及胎兒預(yù)后判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

①實驗組。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)最新《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》[2]，空腹血清總膽汁酸（TBA）水平≥10 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整；嚴(yán)重的心、肺、腦、肝臟等器質(zhì)性損害；合并肝臟和膽道的急性及慢性疾病；有內(nèi)科合并癥和產(chǎn)科并發(fā)癥；人工授精。②對照組選擇正常健康初產(chǎn)婦且為單胎妊娠。

1.2 一般資料

回顧性分析2019 年3 月—2020 年1 月江蘇省淮安市婦幼保健院（以下簡稱“我院”）ICP 患者42 例為實驗組，同期我院正常妊娠孕婦42 例為對照組。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.3 方法

嚴(yán)格消毒下，抽取兩組孕婦肘靜脈血5 mL，室溫放置30 min，臺式高速離心機(jī)3500 r/min 離心5 min，離心半徑為10 cm，取上清液放入1.5 mL 離心管中，置-70℃冰箱冷凍保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（雙抗體一步夾心法）檢測血清phIGFBP-1 水平（南京弼馬溫生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司，貨號：KL01140），嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。根據(jù)血清phIGFBP-1 水平，將實驗組分為20～35 ng/mL 組及＞35 ng/mL 組。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組孕婦血清TBA、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平及血清phIGFBP-1水平；比較不同血清phIGFBP-1水平ICP 患者早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎兒1 min Apgar 評分、胎兒窘迫、新生兒窒息情況；分析ICP 孕婦phIGFBP-1 水平與TBA、AST、ALT、胎心率、RI、PI 和臍靜脈導(dǎo)管分流率的相關(guān)性。

胎兒窘迫診斷：胎心率＜120 次/min 或＞160 次/min，胎動后胎心率加速持續(xù)時間＜15 s 或＜15 r/min；胎兒臍動脈的阻力指數(shù)（resistive index，RI）＞0.82，搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）＞2.1、臍靜脈導(dǎo)管分流率＞50%[7]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson 進(jìn)行相關(guān)性分析。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組TBA、AST、ALT 和phIGFBP-1 水平及胎心率、RI、PI、臍靜脈導(dǎo)管分流率比較

實驗組TBA、AST、ALT 和phIGFBP-1 水平及胎心率、RI、PI、臍靜脈導(dǎo)管分流率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P <0.05）。見表2。

表2 兩組孕婦TBA、AST、ALT 和phIGFBP-1 水平及胎心率、RI、PI、臍靜脈導(dǎo)管分流率比較（）

表2 兩組孕婦TBA、AST、ALT 和phIGFBP-1 水平及胎心率、RI、PI、臍靜脈導(dǎo)管分流率比較（）

注：TBA：總膽汁酸；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；phIGFBP-1：磷酸化胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1；RI：阻力指數(shù)；PI：搏動指數(shù)

2.2 不同phIGFBP-1 水平ICP 患者早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、1 min Apgar 評分、胎兒窘迫及新生兒窒息比較

＞35 ng/mL 組早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息發(fā)生率高于20～35 ng/mL 組，而1 min Apgar 評分低于20～35 ng/mL組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組產(chǎn)后出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 不同ICP 患者phIGFBP-1 水平早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、1 min Apgar 評分、胎兒窘迫及新生兒窒息比較

2.3 ICP 孕婦血清phIGFBP-1 水平與TBA、AST、ALT、胎心率、RI、PI 和臍靜脈導(dǎo)管分流率的相關(guān)性分析

ICP 孕婦血清phIGFBP-1 水平與胎心率、RI、PI、臍靜脈導(dǎo)管分流率呈正相關(guān)（P <0.05）。見表4。

表4 ICP 孕婦血清phIGFBP-1 水平與TBA、AST、ALT、胎心率、RI、PI 和臍靜脈導(dǎo)管分流率的相關(guān)性分析

3 討論

重度ICP 患者會引發(fā)胎兒宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)后出血等不良結(jié)局[8]。ICP 致胎兒宮內(nèi)窘迫具體機(jī)制尚不明確[9]。ICP 的病理基礎(chǔ)為肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，淤積的膽汁引起肝細(xì)胞損傷，進(jìn)而引起細(xì)胞膜及線粒體膜通透性增加，導(dǎo)致AST、ALT 水平升高[10]。TBA 水平越高，提示肝細(xì)胞損傷越嚴(yán)重，患者ALT 及AST 水平也越高[11]。

本研究結(jié)果顯示，實驗組血清phIGFBP-1 水平高于對照組（P <0.05），＞35 ng/mL 組早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息發(fā)生率高于20～35 ng/mL 組，而1 min Apgar 評分低于20～35 ng/mL 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。缺血缺氧時，IGF-1 表達(dá)上調(diào)，神經(jīng)細(xì)胞凋亡受到抑制，保護(hù)腦細(xì)胞[12]。Clarke 等[13]研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒血清IGF-1 水平低于足月兒，引起血清IGF-1降低的主要原因為缺氧。張肖蘭等[14]發(fā)現(xiàn)新生兒窒息患兒血清IGF-1 水平低于正常新生兒，重度窒息患兒血清IGF-1 水平更低，提示血清IGF-1 水平在一定程度上可為新生兒窒息的發(fā)生和進(jìn)展提供參考。

機(jī)體存在IGFBP，分別命名為IGFBP1～6，IGFBP 不僅延長IGF 循環(huán)水平的半衰期，而且能穩(wěn)定IGF 的血液濃度[15-19]。研究發(fā)現(xiàn)[20]，高phIGFBP-1 水平對IGF-1的親和力高于低phIGFBP-1 水平，進(jìn)而引起機(jī)體內(nèi)游離的IGF-1 水平下降。Ream 等[21]通過缺氧誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)性因子1（HIF-1）目標(biāo)基因證實IGFBP-1 與人類宮內(nèi)生長受限有關(guān)[22]。體外實驗顯示，膽汁酸特別是膽酸可誘導(dǎo)人胎盤絨毛膜血管收縮和臍靜脈收縮，可能引起胎兒缺氧、胎糞吸入[23-25]。缺氧誘導(dǎo)HIF-1表達(dá)，引起IGFBP-1 升高，病理狀態(tài)下IGFBP-1 水平下調(diào)，引起胎兒缺氧。本研究結(jié)果顯示，ICP 孕婦血清phIGFBP-1 水平與胎心率、RI、PI、臍靜脈導(dǎo)管分流率呈正相關(guān)（r＞1，P<0.05），機(jī)制為：phIGFBP-1 水平高，機(jī)體內(nèi)游離的IGF-1水平下降，引起機(jī)體內(nèi)IGFBP-1 水平下降，影響胎兒宮內(nèi)發(fā)育。

綜上所述，phIGFBP-1 不僅能預(yù)測早產(chǎn)，而且與ICP 孕婦胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生密切相關(guān)，臨床應(yīng)引起足夠重視。但本研究因樣本量偏小，結(jié)果可能存在偏差，故今后需深入擴(kuò)大樣本量，大量的隨機(jī)對照研究來驗證。