夫西地酸致藥源性血小板減少癥1 例并文獻復習

蕭 鯤 張翠玲

廣州醫科大學附屬腦科醫院，廣東廣州 510000

藥源性血小板減少癥（drug-induced thrombocy topenia，DITP）是臨床上較為常見的不良反應，指藥物導致血小板計數低于正常范圍（<100×109/L）而導致出血等癥狀的疾病[1]，目前已證實抗生素、抗炎鎮痛藥、抗癲癇藥、利尿藥等多種藥物均可導致DITP，其發病機制包括免疫性、非免疫性和骨髓抑制性[2]，國內新近二次研究發現，DITP 患者經治療后一般預后較好，但部分患者療效較差，甚至死亡[3]，提示若未能對DITP 進行及時診斷和治療，可能導致預后不佳，甚至危及患者生命。關于夫西地酸（Fusidic Acid，FA）引起的血小板減少癥，國內外均極少有相關報道，本文通過對1 例FA 所致DITP 患者的診治經過進行報道（已從患者監護人處獲得發表此病例報告的書面許可）和對相關文獻進行復習，闡述FA 所致DITP 的診斷、臨床特征、治療和預后，以期提高臨床醫師對此病的認識度和警惕性。

1 病例資料

患者，男，80 歲，因“腦血管病所致精神障礙”長期在廣州醫科大學附屬腦科醫院（以下簡稱“我院”）精神科病區住院，本次因“發熱”轉我院內科病區診治，最高測得體溫38.6℃，伴咳嗽及咳黃色黏稠痰，既往有高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史，長期以“阿司匹林0.1 qd”“阿托伐他汀10 mg qn”治療，轉入時查體示雙肺呼吸音對稱，粗糙，雙中下肺可聞及中細濕啰音，未聞及干啰音，查胸部CT 示“雙肺紋理增多、增粗、紊亂，左肺上葉尖后段、舌葉下段及雙肺下葉見多發斑片狀密度增高影，邊界模糊，雙側后胸膜增厚”。查血常規：白細胞15.6×109/L，中性粒細胞絕對值11.79×109/L，中性粒細胞百分比75.5%，紅細胞4.47×1012/L，血紅蛋白124 g/L，血小板283×109/L，平均血小板體積8.2 fL，血小板容積比0.23%，血小板分布寬度15.3%；降鈣素原0.11 ng/mL；超敏C 反應蛋白10.94 mg/L，診斷為“肺部感染”并予“哌拉西林他唑巴坦2.5 ivdrip q12 h”抗感染、化痰、營養神經、改善循環等治療處理。經上述治療后，患者退熱，咳嗽咳痰有所緩解，復查血常規示：白細胞7.0×109/L，中性粒細胞絕對值4.30×109/L，中性粒細胞百分比61.1%，紅細胞4.16×1012/L，血紅蛋白113 g/L，血小板336×109/L，平均血小板體積7.9 fL，血小板容積比0.27%，血小板分布寬度15.4%；但痰培養結果顯示含有金黃色葡萄球菌（對阿莫西林克拉維酸、苯唑西林、環丙沙星等耐藥，對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、利福平敏感），結合患者感染前90 d 內入住我院≥2 d，屬衛生保健相關性肺炎（healthcare-associated pneumonia，HCAP）[4]，判斷痰培養中所見抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）菌株為致病菌可能性大，故停用哌拉西林他唑巴坦改為“FA 0.5 ivdrip tid”抗感染治療，余治療方案維持，患者病情呈持續好轉趨勢。接受FA 治療7 d后，患者復查血常規示：白細胞7.6×109/L，中性粒細胞絕對值5.31×109/L，中性粒細胞百分比70.1%，紅細胞4.20×1012/L，血紅蛋白112 g/L，血小板39×109/L，平均血小板體積10.3 fL，血小板容積比0.03%，血小板分布寬度14.2%；當時考慮可能為藥源性因素所致，但未明確何種藥物所致，考慮存在出血風險，停用阿司匹林及改善循環治療；接受FA 治療9 d 后，患者血小板計數持續下降，復查血常規示：白細胞9.9×109/L，中性粒細胞絕對值6.79×109/L，中性粒細胞百分比68.6%，紅細胞4.08×1012/L，血紅蛋白110 g/L，血小板18×109/L，平均血小板體積、血小板容積比及血小板分布寬度測不出；予完善骨髓細胞學檢查示“增生活躍骨髓象，血小板呈簇狀分布（全片可見巨核細胞53 個，形態未見明顯異常，血小板呈簇狀分布）”（圖1），血片示“血小板呈散在分布”。

圖1 患者骨髓細胞學檢查結果（瑞氏染色法，100×）

依據患者診治經過，臨床藥師經我國衛生部藥品不良反應監察中心推薦的評分法、WHO-UMC 法和Naranjo’s 量表[5]判斷患者血小板減少“很可能”為FA所致DITP，故即停用FA。停藥1 d 后，患者血小板計數即開始恢復，復查血常規示：血小板41×109/L，平均血小板體積、血小板容積比及血小板分布寬度測不出；停藥3 d 后，患者血小板計數恢復至參考值范圍水平，復查血常規示：血小板139×109/L，平均血小板體積12 fL，血小板容積比0.17%，血小板分布寬度15.6%；權衡獲益與風險后重新予阿司匹林及改善循環治療；停藥4 d 后，患者血小板計數恢復至發病前水平，復查血常規示：血小板240×109/L，平均血小板體積10.9 fL，血小板容積比0.26%，血小板分布寬度13.3%（圖2）。

圖2 患者血小板計數波動折線圖

2 討論

FA 是一種具有甾體骨架的抗生素，通過抑制細菌的蛋白質合成而起抑菌或殺菌作用，對各種革蘭氏陽性球菌尤其對葡萄球菌高度敏感，在臨床上被用作MRSA 感染的二線治療藥物。總體而言，FA 的耐受性良好，藥物說明書中提及的主要藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）包括輕度胃腸道不適、腹瀉、頭痛、血栓性靜脈炎、靜脈痙攣、轉氨酶升高和黃疸等。通過對中國知網數據庫、萬方醫學數據庫、維普數據庫、中國生物醫學數據庫及Pubmed 數據庫采取“專業檢索”進行文獻檢索，檢索時間設定為收錄起始年至2020 年09 月30 日。本次發現國內外均極少有關于FA 引起的DITP 的相關報道，其中國外僅5 例[6-9]，最早報道于1991 年[6]，國內僅1 例[10]，報道于2012 年。

在ADR 的因果關系評價方面，本病例采取國家藥品不良反應監測中心推薦的評分法、WHO-UMC 法和Naranjo’s 評估量表[5]評價FA 和血小板減少癥的因果關系，均判斷為“很可能（probable）”，診斷DITP基本明確，且證實3 種評估方法有較強的一致性，與相關文獻報道相符[5，11]，提示該3 種因果關系評價方法均可用于FA 所致DITP 的診斷與鑒別診斷。而其他文獻所報道的病例中，除1 例[7]采取血小板抗體檢測法和1 例[9]采取WHO-UMC 法進行評價外，其他均為疑似通過總體判斷（global introspection）進行評價[6,8,10]，即憑經驗作出判斷[12]，主觀性強，可能與該病例報道發表時Karch 和Lasagna 評價法、APS 評分法、Venule 評分法、Begaud 評分法等標準化評價方法尚未普及有關。

在ADR 的臨床特征方面，我國一項文獻分析[3]發現，DITP 以“男性”“青年（18～44 歲）”和“用藥后2～7 d”多見，其中免疫性所致者多發生在“用藥1～7 d內”，認為與青年患者免疫功能通常強于老年及兒童患者有關，而除出血外可表現出寒戰、發熱、無力、全身酸痛、惡心、嘔吐、頭痛、腹痛、關節痛、皮膚瘙癢與潮紅等全身癥狀。但關于FA 導致的DITP，除1 例[7]并未報道性別外，其余病例性別比例均衡，提示FA 所致DITP 可能無性別差異；患者年齡為48～82 歲，其中80 歲以上病例3 例，提示中老年人可能是高危人群；除1 例[8]療程為2 d 外，其余病例為使用FA 療程9～14 d 后出現DITP；除1 例[10]出現惡心和黃疸，3 例合并白細胞減少[6,9]，其余病例資料并無或未提示伴隨癥狀——即FA 導致的DITP 在性別、年齡、用藥療程和臨床表現等方面均可能有別于其他藥物所致的DITP，但機制仍需要進一步研究探討。

在ADR 的治療方面，包括本例在內的7 例患者中，2 例患者曾采取輸注血小板治療[7-8]，但均不能使血小板計數明顯上升，分析與FA 導致的血小板減少為免疫介導有關，即血小板在外周被破壞，依據為其中1 例病例通過實驗室檢查證實FA 可與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 結合，改變血小板的表面結構，從而誘發形成血小板IgG 抗體[7]。除1 例患者未提供相關資料[6]和1 例[7]患者描述為“promptly resolved”外，包括本報道病例在內的5 例[8-10]患者在停用FA 后血小板計數在3～6 d 內恢復至參考值范圍水平，提示針對FA 所致DITP，停藥是最首要和療效最確切的治療措施，輸注血小板可基本確定不適用，結合血小板減少并非骨髓抑制所致，因此推測促血小板生成治療亦基本無效。另外，本例患者由于凝血功能未見異常，且既往腦梗死、冠心病病史，故在權衡出血風險和血栓風險后并未予促凝血藥物治療，但由于所報道病例較少，目前對于FA 所致DITP 是否需要促凝血治療未有充足的循證醫學證據，筆者認為臨床上可通過進行個體化的藥學監護以指導治療決策。

在ADR 的預防方面，本例患者無紫癜、瘀斑、鼻衄、牙齦出血、血便、黑便等臨床表現，亦未有血紅蛋白下降，而其余所報道病例中，除1 例報道出現穿刺點滲血外，其他并未提及患者是否存在出血[6-10]。這一方面提示FA 所致DITP 出血風險可能較小，與免疫性血小板減少時外周血小板呈高度活化狀態，黏附功能增強有關[13-15]；另一方面提示FA 所致DITP 可能隱匿，難以通過臨床表現發現，若未及時診治則可導致“幸存者偏倚”，表明在FA 用藥1 周后應注意觀察是否有出血相關臨床表現，并常規檢測血小板計數。

3 結論

FA 所致的DITP 少見，但尤其對于老年患者，應在用藥前詢問患者是否有相關病史，在用藥過程中注意觀察是否有出血相關臨床表現，在用藥后1 周后注意檢測血小板計數。治療上，停藥是最首要和療效最確切的治療措施，輸注血小板可基本確定不適用，根據發病機制推測促進血小板生成治療效果不佳，而促凝血治療未有循證醫學證據支持，可能需要進行個體化的藥學監護以指導用藥。此外，采取標準化的ADR 因果關系評價方法，可望提高ADR 判斷結論的重現性和正確性，以更好地為疾病早期診治和臨床合理用藥提供參考。