達(dá)那唑聯(lián)合曲普瑞林治療女童特發(fā)性性早熟*

趙金玲 徐華 朱煒杰 崔盈 沈菡萏

(江南大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇 無錫 214000)

性早熟即青春期發(fā)育提前，由于每個兒童的青春期發(fā)育時間存在差異，無法完全確定青春期正常發(fā)育和早熟的絕對界限，但臨床認(rèn)為[1-2]，若女孩在8歲前出現(xiàn)乳腺增大、陰毛生長、腋毛生長等任何一項或多項第二性征，可認(rèn)定為性早熟。女性特發(fā)性性早熟是由于丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動，從而導(dǎo)致兒童心理或社會行為異常[3]。臨床研究表明[4-6]，女性第二性征提前發(fā)育，會導(dǎo)致患兒身高發(fā)育落后，使骨骺提前閉合，骨齡增加，不利于正常身心發(fā)育，可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)不良心理行為問題，身高發(fā)育低于同齡人。曲普瑞林是臨床上治療女性特發(fā)性性早熟的主要藥物，可抑制體內(nèi)GnRH分泌，促使性征消退，延遲性腺發(fā)育[7]。達(dá)那唑為人工合成的一種甾體雜環(huán)化合物，可實(shí)現(xiàn)身高和性征同步發(fā)育，改善成年身高[8]。本研究旨在探討達(dá)那唑聯(lián)合曲普瑞林對女童特發(fā)性性早熟的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月～2018年2月的50例我院門診女性患兒作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組(n=27)和對照組(n=23)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICCP診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。②患兒家屬知情并簽署知情同意書。③配合研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本次治療藥物不耐受者。②患有繼發(fā)性中樞性性早熟。③患有其他急慢性疾病。④患有心肝腎嚴(yán)重疾病。⑤患有影響生殖發(fā)育的疾病。⑥患有精神障礙。

1.2 方法 兩組均給予常規(guī)治療，指導(dǎo)患兒運(yùn)動進(jìn)行鍛煉，口服鈣劑。對照組在此基礎(chǔ)上，采用曲普瑞林(生產(chǎn)廠家：益普生法國生物技術(shù)公司)治療，初次劑量為80～100 μg/kg，每周一次，治療4周后，減至劑量為每次0.06～0.1 mg/kg。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，采用達(dá)那唑(生產(chǎn)廠家：江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司)治療，每次8 mg/kg，于睡前服用。兩組治療療程均為1年。

1.3 指標(biāo)檢測 分別于兩組治療前后采集靜脈血，離心分離血清后等待檢測，采用ACCESS全自動微粒子免疫化學(xué)發(fā)光分析儀(DxI800)及配套試劑(BECKMAN公司，美國)檢測血清激素指標(biāo)[黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)及雌二醇(E2)]水平；采用B超測定患兒的子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑；POCS診斷標(biāo)準(zhǔn)：稀發(fā)排卵或無排卵；胰島素抵抗指數(shù)(HOMA)=(FINS×FBG)/22.5。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組身體發(fā)育指標(biāo)(身高、體重、預(yù)測身高、骨齡)、血清激素指標(biāo)(FSH、LH、E2)水平、子宮情況(子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑)、多囊卵巢綜合征(PCOS)發(fā)生率、睪丸酮血癥、胰島素抵抗指數(shù)變化。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計，數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，計數(shù)資料以率(%)表示，組間比較行2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，組內(nèi)比較使用配對樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組年齡6～7歲，平均(6.23±0.29)歲；對照組年齡6～7歲，平均(6.39±0.31)歲。兩組身高、體重、預(yù)測身高、骨齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組身體發(fā)育指標(biāo)變化比較 治療后，兩組身高、體重、預(yù)測身高、骨齡均較治療前顯著升高(P<0.05)，且觀察組均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組身體發(fā)育指標(biāo)變化對比

2.3 兩組血清激素水平指標(biāo)比較 治療前，兩組血清FSH、LH、E2水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清FSH、LH、E2水平與治療前比較均顯著降低(P<0.05)，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4 兩組子宮情況對比 治療前，兩組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑與治療前比較均顯著降低(P<0.05)，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.5 兩組并發(fā)癥PCOS發(fā)生率、睪丸酮血癥、胰島素抵抗指數(shù)比較 兩組PCOS發(fā)生率、睪丸酮血癥、胰島素抵抗指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表2 兩組血清激素水平對比

表3 兩組子宮情況對比

表4 兩組PCOS發(fā)生率、睪丸酮血癥、胰島素抵抗指數(shù)比較[n(×10-2)]

3 討論

女性特發(fā)性性早熟是指女孩在8歲前發(fā)生內(nèi)外生殖器迅速發(fā)育的內(nèi)分泌疾病[10]。青春期是女性重要的特殊時期，體內(nèi)促性腺激素會增加釋放，促進(jìn)上下肢骨骼、肌肉等加速生長。此外，過早性早熟會給女孩造成心理壓力，導(dǎo)致女孩心理異常，影響患兒身心發(fā)育[11-12]。臨床研究顯示[13-14]，下丘腦-垂體-性腺軸形成機(jī)制：性腺激素和垂體激素會調(diào)節(jié)體內(nèi)激素，在多種激素的作用下，下丘腦可影響體內(nèi)GnRH分泌，若濃度發(fā)生變化，則會對下丘腦產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

臨床認(rèn)為[15]，緩解患兒第二性征發(fā)育是治療的核心目標(biāo)，防止早熟對患兒造成的心理影響。促性腺激素釋放類藥物早于上世紀(jì)80年代在臨床上廣泛應(yīng)用，該類藥物可抑制第二性征出現(xiàn)和發(fā)育，可通過抑制丘腦-垂體-性腺軸活性，從而抑制患兒性激素過度分泌，降低生長速率和骨骺端閉合時間，從而降低骨密度，緩解骨齡進(jìn)展[16]。醋酸曲普瑞林是臨床上最具有代表性的促性腺激素釋放類藥物[17]。在汪培歡[18]等作者的研究中發(fā)現(xiàn)，醋酸曲普瑞林在治療女性特發(fā)性性早熟具有確切的效果。本研究顯示，采用醋酸曲普瑞林治療的患者身體發(fā)育指標(biāo)(身高、體重、預(yù)測身高、骨齡)，血清激素指標(biāo)(FSH、LH、E2)水平，子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑均較治療前顯著改善。說明了醋酸曲普瑞林在治療女性特發(fā)性性早熟疾病上具有一定的效果。但有研究證實(shí)[19]，醋酸曲普瑞林無法增加患兒的最終身高，具有一定的局限性。

達(dá)那唑為促性腺激素抑制劑，是一種雄激素抑制藥，可直接作用于卵巢，無雌激素和孕激素作用，具有抗促性腺激素作用和輕度雄激素作用，作用機(jī)制為抑制垂體-卵巢軸生理功能，可抑制雌激素和孕激素生成，促進(jìn)子宮內(nèi)膜萎縮，從而使患兒不排卵及閉經(jīng)[20-24]。目前，達(dá)那唑在臨床實(shí)踐中已得到廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用[25-28]。本研究顯示，采用達(dá)那唑聯(lián)合醋酸曲普瑞林治療的患兒身體發(fā)育指標(biāo)(身高、體重、預(yù)測身高、骨齡)，血清激素指標(biāo)(FSH、LH、E2)水平，子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑均顯著優(yōu)于采用單獨(dú)醋酸曲普瑞林治療的患兒。說明了兩者聯(lián)合治療可有效提高治療療效。本研究顯示，兩組PCOS發(fā)生率、睪丸酮血癥、胰島素抵抗指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明達(dá)那唑不會增加并發(fā)癥發(fā)生，安全可靠。但因本研究觀察研究例數(shù)較少，未長期隨訪，結(jié)果代表性有限，因此還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

4 結(jié)果

達(dá)那唑聯(lián)合曲普瑞林治療女童特發(fā)性性早熟可延緩性腺成熟，改善血清激素水平，抑制患兒第二性征提前和生長發(fā)育，具有一定的安全性，取得較滿意的治療效果，可在臨床推廣應(yīng)用。