血管生成素2在膿毒癥及肺損傷兒童中的應用研究

陳艷瑛，羅蘭，隆彩霞

膿毒癥屬于一種全身性炎癥反應，由感染病原微生物而引起，隨疾病進一步發展，會發展成為膿毒癥性休克，影響患兒身心健康的同時危及其生命安全。近年來，在多因素的聯合作用下，該病臨床發生率各病死率顯著增高，其中又以兒科最為嚴重。調查發現，膿毒癥現已成為兒科重癥監護病房最嚴重疾病之一[1]。據美國流行病學資料顯示，全球膿毒癥發病率高達15%～17%，而每年超過10萬兒童死于膿毒癥，病死率高達48%。據我國權威數據顯示，北上廣深等一線城市，膿毒癥病率為14.5%～35.9%，其中年齡<3歲的患兒，約占75.5%；而隨年齡增長，患病比例呈下降趨勢[2-3]。自肺損傷被報告以來，就成為了全球醫學界關注的焦點，因此也證實了肺損傷的嚴重性；兒童肺損傷患兒，具有起病急、病情重、病死率高等特征，而膿毒癥并發肺損傷兒童，病情更加危重，臨床死亡率高達40%～80%[4-5]。經臨床研究證實，血管生成素2水平的高低，與內皮細胞功能紊亂等因素密切相關[6]。為進一步探討血管生成素2在膿毒癥及肺損傷兒童血清中的變化情況及臨床意義，特擇我院2019年7～12月的90例膿毒癥患兒進行研究，現分析如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇我院2019年7～12月的膿毒癥患兒90例，按病情嚴重程度分為膿毒癥組63例和膿毒性休克組27例。膿毒癥組中男30例，女33例；年齡3.5～11歲，平均(7.25±2.45)歲。膿毒性休克組中男14例，女13例；年齡3～11歲，平均(7.00±2.55)歲。同期選取健康體檢兒童30例為對照組，其中男15例，女15例；年齡3.5～12歲，平均(7.36±2.59)歲。三組研究對象在性別、年齡方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照《2012國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克診療指南》中膿毒癥、膿毒性休克、肺損傷的診斷標準[7]。

1.3 納入標準 (1)臨床資料完整、符合膿毒癥、膿毒性休克以及肺損傷的診斷標準；(2)年齡3～12歲；(3)家屬對此次研究知情且為自愿參加。

1.4 排除標準 (1)凝血功能障礙；(2)嚴重肝腎功能損傷者；(3)合并嚴重急性感染者；(4)精神疾病者；(5)呼吸功能不全者。

1.5 方法 提前做好家長宣教，通過家長安撫來確保取樣和后期工作順利開展。當日采集受檢者5 mL靜脈血，后注入真空采血試管(2%乙二胺四乙酸鈉)給予離心處理，轉速3 000 r/min，分離血漿并保存-20 ℃冰箱；借助酶聯免疫吸附法測定血管生成素2水平。

1.6 觀察指標 各組研究對象血管生成素2水平情況及膿毒癥、肺損傷患兒血管生成素2水平情況。

2 結果

2.1 各組研究對象血管生成素2水平情況 見表1。

表1 各組研究對象血管生成素2水平情況

表1結果表明，膿毒癥、膿毒性休克患兒血管生成素2水平顯著高于健康兒童，差異有統計學意義(P<0.05)。膿毒癥組血管生成素2水平顯著低于膿毒性休克組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 膿毒癥患兒有無肺損傷血管生成素2水平比較 見表2。

表2 膿毒癥患兒有無肺損傷血管生成素2水平比較

表2結果表明，膿毒癥并發肺損傷時，患兒機體血管生成素2水平顯著高于無肺損傷患兒，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

經臨床研究證實，膿毒癥由感染而引起，隨疾病進一步發展，會誘發全身出現炎癥反應；且疾病后期極易引起多器官功能障礙，因此該病嚴重威脅和挑戰患兒生命安全[8]。據報道，約有178種生化指標可在膿毒癥患兒體內檢測到，但就早期診斷以及預后判斷指標而言，目前臨床尚未明確。因此對膿毒癥患兒，早期開展特異性生物學標志物檢測至關重要，是提高臨床療效、改善預后的關鍵[9]。

血管生成素2及受體作用：血管生成素是近年來臨床發現的特異生長因子，參與了血管的生成，可有效促進胚胎心血管發育；不僅如此，血管生成素還與炎癥、創傷、腫瘤關系密切。經研究，發現血管生成素共有4個成員，其中參與機體炎癥免疫應答的是血管生成素1和血管生成素2，因此血管生成素2也成為目前臨床研究的重點[10]。血管生成素2由內皮細胞合成分泌，機體在靜息狀態下，血管生成素2表達量明顯減少，若受炎癥刺激，血管生成素2在短時間內會被大量釋放，且與血管生成素1競爭并結合含有免疫球蛋白和表皮生長因子同源結構域的酪氨酸激酶2對內皮完整性產生破壞，導致血管滲漏，從而直接影響血管生成素1的作用(減輕血管炎癥、穩定內皮細胞)。

借助血管生成素2可有效判斷膿毒癥病情嚴重程度和預后：目前臨床尚未完全闡明膿毒癥發病機制，但有研究表明，膿毒癥的發生和發展，與血管內皮細胞功能紊亂因素密切相關。而血管內皮細胞功能紊亂，會導致屏障受損、組織液體外滲，從而引發組織水腫、低蛋白血癥等癥狀。而膿毒癥并發肺損傷，是多種損害因素共同作用導致的結局。因此，早期識別膿毒癥及其并發癥，積極采取防治措施有助于降低膿毒癥病死率。膿毒癥患兒血液內腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6等細胞因子水平表達會上調，增加血管通透性，因此可借助血管生成素2水平來有效判定患兒病情嚴重程度預后。有研究表明，膿毒癥、非膿毒癥患兒體內血管生成素2濃度相較，膿毒癥患兒體內血管生成素2濃度可升高50倍左右，但血管生成素1并沒有明顯變化，且膿毒癥患兒體內酪氨酸激酶2水平呈明顯升高趨勢[2,11]。Giuliano等[12]研究發現對膿毒癥、膿毒癥休克兒童血漿血管生成素2水平進行檢測，發現與健康兒童相較，膿毒癥休克患兒，體內血管生成素2水平升高明顯，血管生成素1水平則出現明顯降低。本研究資料中膿毒癥組血管生成素2水平高于對照組,膿毒性休克組血管生成素2水平明顯高于膿毒癥組，3組間血管生成素2水平差異具有統計學意義，這與Giuliano等[12]研究結果一致。本研究結果顯示膿毒癥并發肺損傷時，患兒機體血管生成素2水平顯著高于無肺損傷患兒，證實了借助血管生成素2可有效判斷膿毒癥并發肺損傷嚴重程度和預后。提示嚴重膿毒癥患兒血管生成素2水平會呈升高趨勢，因此發現血管生成素2是膿毒癥血管損傷的重要標志物；而調轉錄因子可有效抑制血管生成素1對血管的穩定作用，在降低受體含有免疫球蛋白和表皮生長因子同源結構域的酪氨酸激酶2表達的同時抑制血管生成素2作用，減少臨床死亡率[13]。

綜上所述，血管生成素2現已成為臨床新的生物標志物，參與了血管內皮損傷以及血管通透性機制，因此采取有效措施和手段對血管生成素2進行動態檢測，可早期評估膿毒癥并發肺損傷患兒的病情嚴重程度，為臨床后續治療提供研究方向。