兒童單純性肥胖與甲狀腺功能的關系研究進展

王詩佳，劉慶陽

近年來伴隨著生活方式的改變，肥胖在全球范圍內流行，兒童肥胖更呈增長趨勢，WHO報告顯示，8.3%的5～14歲兒童受到超重問題的困擾[1]。我國的數據顯示，北京地區學齡前兒童超重率為10.69%，肥胖率為11.28%，嚴重危害了未成年人的身體健康，已成為嚴重的公共衛生健康問題[2-3]。目前已有大量國內外研究證實肥胖和甲狀腺功能之間存在著密切的聯系，并且關于以甲狀腺為新靶點治療肥胖策略正逐漸成為研究熱點。甲狀腺功能狀態對生長發育期的兒童尤為重要，關于兒童肥胖與甲狀腺功能的研究引起越來越多的關注。本文旨對兒童單純性肥胖與甲狀腺功能的關系作初步的探討。

1 兒童單純性肥胖與甲狀腺激素水平

甲狀腺激素是人體重要的內分泌激素之一，具有促進細胞組織分化、生長發育成熟的作用，尤其對兒童骨骼和大腦發育尤為重要。張德甫等[4]采用1∶1配對的方式將肥胖患兒與體質量正常者進行對比，通過41對樣本研究發現肥胖組兒童游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)平均水平(19.88±6.83)pmol/L高于一般健康兒童的(16.83±7.22)pmol/L，與鄧玲[5][(1.98±0.21)μg/L∶(1.02±0.08)μg/L]、黃純等[6][(20.72±1.83)pmol/L∶(15.89±1.64)pmol/L]的結果一致。國外也有研究數據發現肥胖兒童體內的血清FT3水平和體質量指數呈正相關，說明體質量和FT3或可相互影響[7-8]，同時還觀察到FT3和促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)同時升高的現象，說明患兒體內可能出現激素抵抗現象。Reinehr等[9]發現該現象后，對246例肥胖樣本進行了為期一年隨訪，數據表明體質量下降后，血清FT3、TSH水平也有一定程度下降，進一步證實兒童單純性肥胖與甲狀腺激素的相關性。國外兩位研究者也發現肥胖患兒有單純TSH升高現象分別占185例中的10.8%和938例中的12.8%[8,10]。總之，多數研究發現肥胖兒童TSH水平升高，血清游離甲狀腺素及FT3正常或輕度升高。

2 兒童單純性肥胖甲狀腺功能變化可能機制

2.1 瘦素與瘦素抵抗 目前普遍認為，肥胖兒童的甲狀腺功能改變與瘦素及瘦素抵抗有關。瘦素是一種通過調節食欲和能量代謝來維持體內脂肪含量的激素，主要由白色脂肪組織產生，含量與人體中脂肪比例有關。肥胖兒童瘦素水平顯著升高，與體質量指數呈正相關，與血清TSH水平也呈正相關。瘦素可以調節促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)和TSH分泌，其主要通過與瘦素受體結合作用于下丘腦室旁核中的前TRH神經元，從而調節TRH基因表達。此外瘦素還具有與甲狀腺細胞上瘦素受體結合，使甲狀腺細胞數量增加，但同時又能抑制TSH誘導甲狀腺激素的合成、碘攝取以及鈉/碘轉運體mRNA的表達。換言之，瘦素對于甲狀腺具有雙向調節作用[11]。有研究證實，肥胖兒童瘦素水平會顯著升高，而血清TSH與瘦素水平也呈正相關。有團隊研究發現，采用外源性補充的方式人為提高健康樣本的血清瘦素水平，監測到TSH的分泌受到抑制，間接升高了甲狀腺激素的水平[12]；同時也有研究發現機體內TSH水平升高，血清瘦素濃度同樣上升，且具有濃度依賴性[13-14]。此外，有團隊通過用不同濃度瘦素體外培育大鼠垂體，發現TSH的釋放出現不同程度的降低，推測瘦素抑制了垂體組織中酶的活性，導致了TSH的分泌下降[15]。綜上可知，TSH會促進脂肪細胞對瘦素的表達，但當體內瘦素水平升高時，TSH水平降低，與甲狀腺激素的反饋機制相似。

肥胖兒童瘦素水平較體質量正常人群高，多存在一定程度的瘦素抵抗。此外，我們熟知的FT3是一種具有高度活性的甲狀腺激素，具有促進細胞內的線粒體增多變大，加速氧化磷酸化的作用，是一種提高代謝率、促進生長發育的激素。而肥胖患兒體內FT3卻處于高水平，可能出現FT3抵抗現象，血清中瘦素與FT3呈正相關已經得到證實[16-17]，故有研究推測原因是肥胖的患兒同時存在瘦素抵抗的現象，血液中瘦素水平高，卻不能發揮作用，從而導致了這一現象。李愛美[18]的研究證實了這一觀點——兒童和青少年單純性的肥胖與瘦素抵抗、生長激素分泌減少有關。

目前瘦素或瘦素抵抗與甲狀腺功能的因果關系并不十分清楚，可能仍需進一步研究。但總之，瘦素在肥胖與甲狀腺功能關系中的作用不容忽視。

2.2 脂肪組織對TSH影響 Nader等[19]研究數據表明肥胖兒童的血清TSH水平高于健康兒童，王詠波等[20]通過體外研究發現，肥胖大鼠的甲狀腺激素受體β1基因表達較健康對照組明顯減少，所以當體脂率上升時，甲狀腺激素受體的表達受到影響，與受體結合、發揮作用的有效分子減少，機體則利用自我調節機制代償增加激素的分泌，這與曲伸等[21]的肥胖患者血清甲狀腺激素和TSH濃度較高是機體為了維持正常生理活動的代償性行為觀點相似。此外，有流行病學的橫斷面研究也顯示皮下脂肪組織的厚度與TSH水平成正比[22]。

國內有研究證實通過體內和體外實驗發現血清TSH水平與脂肪組織補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白中CTRP3、CTRP9呈正相關，且TSH以濃度依賴的方式促進該因子的分泌，影響了脂代謝。

綜上可知，TSH與脂肪呈正相關，體脂率越高，TSH的代償分泌可能越嚴重；血清TSH水平越高，脂質代謝受到消極影響越大，可見，如若不及時干預，控制體質量，患兒機體將長期處于惡行循環狀態。

大量研究均已發現，胰島素抵抗指數與血清TSH水平呈正相關，胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發病因素，導致機體胰島素敏感性降低，代償性分泌胰島素，引發高胰島素血癥甚至2型糖尿病[23]。

2.3 線粒體生理功能受損 線粒體是能量代謝中重要的化學反應場所，線粒體功能障礙與肥胖高度相關，機體體脂率過高，線粒體出現功能障礙，抑制了生物合成，增加線粒體自噬及活性氧產生，機體代謝變慢，加重肥胖程度。該狀態長期持續，線粒體數量減少，存在于線粒體中的甲狀腺激素受體也相對減少，可能是間接導致血清TSH升高的原因。Wilms等[24]團隊用64例樣本進行對比試驗，發現超重組表現為TSH升高，基礎代謝率低。而運動對可以一定程度糾正線粒體生物合成的抑制并使其活性增加。Jaspers等[25]對小鼠進行了一段時間的游泳訓練，結果顯示無論是14 d還是30 d，訓練后小鼠皮下脂肪和內臟脂肪線粒體的生物合成均顯著增加。有研究者曾假設肥胖者存在基礎代謝率下降或線粒體對甲狀腺激素抵抗，可能還需進一步研究得到證實。

2.4 兒童肥胖與甲狀腺自身抗體的關系 相關文獻報道肥胖患者患自身免疫性甲狀腺疾病風險高于體質量正常人[26]，但關于兒童肥胖的發生是否與自身免疫性甲狀腺病相關仍有很大的爭議。Grandone等[27]研究表明肥胖兒童甲狀腺自身抗體的陽性率為7.7%，并經超聲證實為自身免疫性甲狀腺疾病。Wang等[28]研究發現肥胖與自身免疫性甲狀腺疾病的間接關系，甲狀腺自身免疫相關抗體的陽性率與瘦素水平正相關，可能是由于肥胖導致了瘦素抵抗，進而引發了甲狀腺生理代謝異常和自身免疫改變，從而導致了抗體陽性。而de Vries等[29]研究結果表明，自身免疫性甲狀腺疾病雖是兒童獲得性甲狀腺功能減退癥最常見的原因，但獲得性甲狀腺功能減退癥與肥胖并無關聯。因此，自身免疫性甲狀腺病是否為引起肥胖兒童甲狀腺功能改變的主要原因，還有待進一步研究證實。

3 肥胖管理對甲狀腺功能的影響

多項研究表明，無論是生活方式干預、藥物治療和手術治療，在肥胖人群體質量有效控制后，甲狀腺激素及TSH水平基本恢復正常，這說明肥胖人群TSH水平升高可隨體質量下降而下降[28-30]。由此可見，TSH輕度升高更像是肥胖的結果而不是引起肥胖的原因。

而對于兒童單純性肥胖人群，不推薦藥物治療和手術治療，建議采用生活方式干預，從增加消耗和控制攝入兩方面入手：加強鍛煉，無氧運動促進肌纖維增粗、增加耗氧量；同時配合合理飲食，減少攝入油炸、膨化等烹飪方式制作的食品，增加攝入飽腹感強，熱量更低的主食，配合優質蛋白、新鮮水果蔬菜等。雖然Vagenakis等[31]團隊研究發現，禁食可以使血清中三碘甲狀腺原氨酸濃度下降，且效果明顯，但并不建議兒童采取禁食方式控制體質量，一方面Eisenstein等[32]研究表明禁食期間，血清反三碘甲狀腺原氨酸的代謝清除率下降。這就造成血清中反三碘甲狀腺原氨酸水平上升、三碘甲狀腺原氨酸水平下降的情況，機體代謝率相對降低，更加不利于體脂的減少。另一方面，兒童青少年身體正處于生長發育的重要階段，需要充足的能量和營養。禁食的方式不僅可能影響兒童的正常成長、生活，而且極易導致饑餓后暴飲暴食，使體質量陷入惡性循環。

4 基于甲狀腺為靶點的肥胖治療研究進展

4.1 甲狀腺激素及選擇性受體激動劑 甲狀腺激素具有提高代謝率的生理作用，理論上可以降低體脂率，但由于甲狀腺激素受體在腦組織、心、肝臟、脂肪組織中均有分布，故降低體脂，提高代謝率的同時會出現交感神經興奮而引起心悸，骨代謝提高造成骨質流失等副作用。雖然甲狀腺激素在兒童及青少年生長發育中的作用也不容忽視，然而前面已提到，目前的臨床證據TSH輕度升高更像是肥胖的結果而不是引起肥胖的原因，因此肥胖兒童TSH輕度升高不建議應用甲狀腺激素治療。

近年來，針對于甲狀腺激素受體兩種亞型(TRα、TRβ)分布不同，提出了選擇性激動表達在脂肪和肝臟組織中的β受體(TRβ)，既能夠選擇性的增加了機體對脂質的消耗，降低體脂率和膽固醇，又不會出現心率增快等副作用，將來其可能成為一類新型治療肥胖和血脂紊亂的藥物，但仍需更多的臨床證據加以驗證。是否適用于生長發育旺盛的青少年兒童，更缺乏基礎和臨床研究。

4.2 促甲狀腺激素釋放激素 基于TRH治療肥胖的研究近年來走入人們視線，但相關研究仍處于動物水平。Landa等[33]團隊發現間腦TRH(dTRH)作為獨立于甲狀腺之外參與血壓調節的一種激素，通過造模過度表達dTRH的轉基因小鼠，研究者發現，與對照組相比，盡管實驗組對食物和水的消耗量更大，但在實驗組小鼠具有更低的體質量和更高的血壓及心率。同時在實驗組小鼠尿液檢測到更高的去甲腎上腺素的排泄，說明過度表達dTRH的小鼠通過興奮交感神經，來增加代謝，進而調節體質量。Alvarez-Salas等[34]團隊進一步研究發現TRH和α-黑色素細胞刺激素在下丘腦和中腦系統中表達，伏隔核作為中腦系統的一部分，具有處理攝食欲望的作用，α-黑色素細胞刺激素給藥48 h禁食大鼠，之后的2 h內大鼠攝食量下降。Pierpaoli等[35]通過對比也發現每天注射TRH的肥胖小鼠相較于對照組，對三酰甘油動員更積極，體質量更低。但綜上所述，TRH相關藥物的研究均處于動物實驗階段，缺乏相關臨床數據，更不推薦兒童使用相關機制藥物進行肥胖治療。

4 結語

全球未成年人的肥胖問題日益嚴重，為社會和兒童自身都帶來了消極影響，近年來已成為重要的公共衛生健康問題，從學校和社會的角度，應督促加強日常的戶外活動時間；兒童甲狀腺疾病癥狀不易察覺[36]，故家長應注意關注肥胖兒童甲狀腺功能和內分泌激素的篩查，必要時可配合甲狀腺超聲篩查。同時正確引導兒童青少年，保持積極向上，心情愉悅。單純性肥胖和甲狀腺功能之間的存在確切的聯系，其機制研究認為瘦素可能是連接肥胖兒童體質量狀態和甲狀腺功能的橋梁，是目前較為公認的假說。基于甲狀腺為靶點的藥物可通過調節能量代謝影響肥胖，但是TSH輕度升高更像是體質量增加的適應性改變，而不是引起肥胖的原因。因此，不推薦這部分單純性肥胖兒童應用甲狀腺激素治療。TRβ選擇性激動劑是否能用于治療兒童肥胖仍有待研究。