McKeown微創食管癌根治術后頸部吻合口瘺風險的列線圖預測模型的構建與驗證

龐鵬，王輝，席啟，鄭翔，田浩

(北京市大興區人民醫院胸外科，北京 102600)

食管癌是發生在食管上皮組織的一種惡性腫瘤，具有較高的發病率與致死率，食管癌發生比例約占所有惡性腫瘤的2%[1]。我國是食管癌高發地區，食管癌患者占全球食管癌患者的60%以上，我國食管癌患者的年平均死亡率高達(1.3～90.9)/10萬[2-3]。食管癌的治療以手術為主，近年隨著外科技術的不斷發展，腹腔鏡與胸腔鏡技術已廣泛用于臨床，與傳統手術相比，微創手術可顯著縮短手術時間及患者住院時間、減少術中出血量等，從而使手術風險明顯降低[4]。然而，微創手術仍無法避免傳統食管癌手術術后發生頸部吻合口瘺(neck anastomotic fistula，NAF)等并發癥的風險，且微創手術后NAF的發生率可能高于傳統外科手術[5]。有資料顯示，NAF是微創食管癌根治術后常見的并發癥之一，微創食管癌根治術后NAF的發生率高達35%，且NAF的致死率較高，主要與吻合口周邊組織的灌注有關[6]。影響食管癌根治術后NAF發生風險的因素較多，有研究報道，年齡、外周血管病等是影響微創食管癌根治術后NAF發生的風險因素，但目前相關標準尚不統一[7]。近年來，采用列線圖構建各類模型的研究日趨增多，但關于McKeown微創食管癌根治術后構建NAF列線圖風險預測模型的研究較少。本研究旨在通過多因素回歸分析篩選出影響McKeown微創食管癌根治術后并發NAF的危險因素并建立相應的列線圖模型，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2010年3月至2020年3月北京市大興區人民醫院胸外科收治的210例食管癌患者的臨床資料，年齡46～75歲，平均(66.7±13.5)歲。按照術后NAF發生情況分為NAF組(40例)和非NAF組(170例)。納入標準：①符合食管鱗狀細胞癌診斷標準[8]；②接受McKeown微創根治術治療者；③一般狀況較好，無明顯心肺功能異常者；④臨床資料完整。排除標準：①合并嚴重腹膜炎者；②行McKeown微創食管癌根治術時因病情需要轉為開胸手術者；③采用其他手術治療者。

1.2觀察指標 回顧性分析納入患者的一般資料，包括性別、年齡、體質指數、吸煙史、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病、腎功能不全、消化道潰瘍)、新輔助治療史、合并癥(外周血管病、低蛋白血癥)、手術時間、第一秒用力呼氣量占預計值百分比(forced expiratory volume in the first second as a percentage of expected value，FEV1%)、一氧化碳彌散量占預計值百分比(diffusion capacity for carbon monoxide as a percentage of predicted value，DLCO%)、胃供血動脈鈣化及術后TNM分期。通過比較兩組患者上述指標的差異，分析McKeown微創食管癌根治術后發生NAF的獨立風險因素。

1.3統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，計數資料比較采用χ2檢驗，采用Logistic回歸分析篩選獨立危險因素，P<0.05為差異有統計學意義。采用R(R3.6.1)軟件包聯合rms程序包建立列線圖評估模型。采用Bootstrap法做內部驗證，通過驗證集完成外部驗證，采用一致性指數(C-index)評價模型的預測能力、制作校正曲線和受試者工作特征曲線。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 兩組性別、體質指數、吸煙史比例比較差異無統計學意義(P>0.05)；NAF組年齡≥60 歲、手術時間≥5 h、FEV1%≤70%、DLCO%≥70%、術后Ⅲ+Ⅳ期以及伴高血壓史、糖尿病史、冠心病史、腎功能不全、消化道潰瘍、新輔助治療史、外周血管病、低蛋白血癥、胃供血動脈鈣化的比例均高于非NAF組(P<0.05或P<0.01)，見表1。

表1 兩組食管癌患者一般資料比較 [例(%)]

2.2McKeown微創食管癌根治術后發生NAF的多因素Logistic回歸分析 將年齡(≥60歲=1，<60歲=0)、高血壓史(是=1，否=0)、糖尿病史(是=1，否=0)、冠心病史(是=1，否=0)、腎功能不全(是=1，否=0)、消化道潰瘍(是=1，否=0)、新輔助治療史(是=1，否=0)、外周血管病(是=1，否=0)、低蛋白血癥(是=1，否=0)、手術時間(≥5 h=1，<5 h=0)、FEV1%(≤70%=1，>70%=0)、DLCO%(≥70%=1，<70%=0)、胃供血動脈鈣化(有=1，無=0)及術后TNM分期(Ⅲ+Ⅳ=1，Ⅰ+Ⅱ=0)納入多因素Logistic回歸分析，剔除無統計學意義的因素(年齡、冠心病史、腎功能不全、消化道潰瘍、新輔助治療史、手術時間、DLCO%、術后TNM分期)，結果顯示，高血壓史、糖尿病史、外周血管病、低蛋白血癥、FEV1%、胃供血動脈鈣化是McKeown微創食管癌根治術后患者發生NAF的獨立危險因素(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析結果

2.3McKeown微創食管癌根治術后發生NAF風險模型的建立與驗證 基于篩選出的獨立危險因素建立預測McKeown微創食管癌根治術后發生NAF風險的列線圖模型，見圖1。通過將建模集原始數據重復抽樣1 000次后(Bootstrap 法)對模型進行內部驗證，比較建模集與驗證集的差異，結果顯示，建模集和驗證集的C-index指數分別為0.799(95%CI0.705～0.893)和0.814(95%CI0.720～0.908)；兩組的校正曲線均與標準曲線擬合較好，見圖2；兩組受試者工作特征曲線下面積分別為0.799和 0.814，見圖3，表明本次模型具有良好的預測精準度。

NAF：頸部吻合口瘺；Points：點數；History of pertension：高血壓史；History of diabetes：糖尿病史；Peripheral vascular disease：外周血管病；Hypoproteinemia：低蛋白血癥；FEV1%：第一秒用力呼氣量占預計值百分比；Calcification of gastric artery：胃供血動脈鈣化；Total Points：總分；Risk of NAF：發生頸部吻合口瘺的概率

3 討 論

隨著外科技術的不斷進展，微創治療現已成為食管癌患者，尤其是早期食管癌患者的重要治療手段，但術后NAF的發生限制了McKeown微創食管癌根治術的廣泛應用，NAF是食管癌微創治療后常見且難以避免的問題之一[9]。NAF的發生如不及時處理，很可能引發嚴重的呼吸道感染甚至呼吸衰竭，使患者術后中遠期生存率明顯下降、術后復發率增加，從而降低患者的生命質量[10]。因此，提高對NAF的認識、預防或降低術后NAF的發生率已成為食管癌外科治療的關鍵。McKeown微創食管癌根治術后發生NAF的影響因素較多，主要分為術前、術中以及術后因素等。

目前，對于McKeown微創食管癌根治術后NAF發生率的報道不一，張真銘等[11]報道，術后NAF的發生率僅為8%；而郭偉等[12]研究發現，術后NAF的發生率為16.7%，甚至可達35%。本研究中，McKeown微創食管癌根治術后NAF的發生率為19.05%(40/210)，與文獻報道基本一致。此外，本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，高血壓史、糖尿病史、外周血管病、低蛋白血癥、胃供血動脈鈣化以及FEV1%≤70%是經McKeown微創食管癌根治術后發生NAF的獨立危險因素(P<0.05或P<0.01)。長期高血壓食管癌患者的食管和胃部中微小血管可能發生病變，導致部分血管栓塞，通暢血管數量減少，影響頸部吻合口的血流通暢程度[13]。有研究指出，術后創傷應激反應可加劇血壓變化，極易引起局部血管或食管出血，引發愈合不良及吻合口瘺[14]。此外，術前糖尿病史也是發生NAF的獨立危險因素之一，高血糖水平及機體應激反應引發的血糖不穩定均可影響手術切口愈合以及機體的抗感染能力[15]。糖尿病作為一種慢性病，長期影響患者的體質和精神狀態，此類患者術后常并發各種肺部感染，并出現膿胸及胸腔積液等并發癥，因而極易發生感染傳遞，影響愈合導致NAF[16]。

外周血管病主要指除顱腦血管及冠狀動脈之外的身體其他部位的血管病癥，主要包括動脈硬化閉塞癥、靜脈曲張、靜脈炎等，不同類型的外周血管病均在一定程度上反映了患者的血管狀態，該病癥極易引發吻合口部位的血運不足，導致組織灌注缺乏后發生口瘺[17]。有研究證實，低蛋白血癥的發生同樣會導致NAF[18]。另有研究表明，低蛋白血癥時，血漿滲透壓降低，組織間隙中大量因滲透壓差而流入的液體積聚，引起組織水腫和感染，同時循環血流量缺乏，在上述雙重因素的作用下，吻合口局部組織發生嚴重破壞，最終導致NAF發生[19]。

FEV1%屬于肺功能相關指標，FEV1%降低提示肺組織存在局部供氧不足。胃供血動脈主要包含降主動脈和腹腔動脈，多項研究表明，胃供血動脈的血管壁鈣化可間接反映吻合口的供血情況[20-21]。本研究結果顯示，在40例發生NAF的患者中，75.00%的患者存在胃供血動脈鈣化，提示胃供血動脈鈣化可作為預測NAF發生的獨立危險因素。本研究存在病理來源于單中心、樣本量有限等不足，故研究結果可能存在一定偏倚，仍需大樣本多中心研究的進一步驗證。

本研究基于篩選的危險因素建立了預測McKeown微創食管癌根治術后患者發生NAF的列線圖模型的校正曲線均與標準曲線擬合較好，表明本次模型的預測精準良好度，構建的列線圖模型可清晰地反映各項McKeown微創食管癌根治術后患者發生NAF危險因子的影響程度，具有使用方便、直觀連續的優勢。臨床可根據患者在列線圖中的各項指標獲取相應賦分值，通過函數轉換關系得出McKeown微創食管癌根治術后患者發生NAF的預測概率，從而完成個體化定量化預測。

綜上所述，高血壓史、糖尿病史、外周血管病、低蛋白血癥、胃供血動脈鈣化以及FEV1%≤70%是經McKeown微創食管癌根治術治療食管癌患者術后發生NAF的獨立危險因素。醫務工作者根據列線圖中各項危險因素評估NAF發生率，可獲取各危險因素的相應賦分值并計算總分值，進而個體化預測McKeown微創食管癌根治術后NAF的發生率，指導臨床治療并改善患者預后。