風濕性心臟病瓣膜置換術后嚴重高膽紅素血癥合并急性腎損傷患者的不良預后及其危險因素

李 露，王 勃，徐臣年，陳小蘭

風濕性心臟病主要由于急性風濕性心臟炎引起，易造成心臟瓣膜的永久損害，通常需要在體外循環下行心臟瓣膜手術治療。 然而，盡管手術技術和圍術期的管理有所提高，但因風濕性心臟病行瓣膜置換手術患者的術后死亡率仍然較高［1－2］。

據以前的報道揭示，心臟瓣膜術后高膽紅素血癥和急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）較常見，其發生率都超過30%［3－5］。 值得注意的是，這兩者的發生都增加患者的ICU 時間和住院天數，甚至增加患者的死亡率［3］。 此外，據國外有關心臟體外循環手術報道，術后膽紅素濃度超過正常值上限5 倍左右則明顯增加患者的死亡率［6］。 目前，大多數文獻主要著重于分析總體心臟瓣膜術后發生高膽紅素血癥或AKI 的危險因素，而忽略了不同心臟瓣膜疾病的發病機制、疾病嚴重程度的分類、預后以及手術方式可能是不同的這個事實。 因此將不同的心臟瓣膜疾病全部納入一項研究中來分析，極有可能降低結論的特異性和可重復性。 到目前為止，關于風濕性心臟病瓣膜置換術嚴重高膽紅素血癥合并AKI患者的預后報道較少，其長期預后也是未知的。

本研究的目的是通過回顧性風濕性心臟病瓣膜置換術后嚴重高膽紅素血癥合并AKI 患者的臨床資料，旨在探討這些患者長期不良預后的相關危險因素，有利于早期采取干預措施來改善患者不良預后。

1 對象與方法

1.1 對象 從本院電子病例系統回顧性篩選2015年1 月至2018 年12 月行心臟瓣膜手術的患者。 因風濕性心臟病行瓣膜手術并且術后出現嚴重高膽紅素血癥合并AKI 的患者被納入研究。 重度高膽紅素血癥被定義為術后任何一次測量血清膽紅素濃度＞85.5 μmol／L。 AKI 診斷依據2012 年改善全球腎臟病預后組織（kidney disease improving global out?comes，KIDGO）制定的AKI 分期標準［7］。 排除標準：①年齡＜16 歲；②瓣膜手術并非因風濕性心臟病引起；③術前已經發生嚴重高膽紅素血癥患者；④術前行持續腎臟替代治療（continuous renal replace?ment therapy，CRRT）患者。

1.2 資料收集 資料收集主要包括納入患者的術前、術中和術后臨床資料。 術前資料包括：年齡、性別、既往史、術前心功能狀態、最接近手術的一次實驗室檢查包括血常規、肝腎功能等生化指標、血氣分析和凝血指標等；術中資料包括體外循環時長及用藥情況、術中輸血、尿量情況等；術后資料包括實驗室檢查、機械通氣時間、CRRT、膽紅素吸附（bilirubin adsorb， BA）或血漿交換（plasma exchange， PE）、血管活性藥物的使用、住院時間、ICU 監護時間、住院死亡率等。 此外，采用急性生理和慢性健康（acute physiology and chronic health， APACHE Ⅱ）評分、序貫器官衰竭估計（sequential organ failure assessment，SOFA）評分、終末期肝病模型（model for end－stage liver disease， MELD）評分對術前和術后疾病嚴重程度進行評估。 對出院時存活的患者進行了電話隨訪，以獲得患者的長期預后。

1.3 統計學處理 采用統計軟件SPSS 24.0 進行數據統計分析。 計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。 計數資料以百分比（%）表示。 單因素COX 回歸分析差異有統計學意義的變量納入多因素COX 回歸分析，以探索遠期死亡的危險因素。 采用Kaplan－Meier 分析估算累計生存率，采用log－rank 檢驗評估不同分組之間長期生存率的差異。 雙側P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般資料 本研究共收集197 例行心臟瓣膜手術發生嚴重高膽紅素血癥患者，排除非風濕性心臟病患者42 例、術前發生嚴重高膽紅素血癥6例和未發生AKI 患者29 例，最終120 例患者納入此研究。 納入患者的基線資料如表1 所示。 男性44例（36.7%），平均年齡（53.27±8.65）歲。 術前膽紅素濃度為（28.36±15.89）μmol／L，肌酐濃度為（99.80±41.81）μmol／L。 術后中位隨訪時間為18.77 月，1例患者在術后13 天失訪。 納入患者的結局如表2所示。 43 例（35.8%）住院死亡。 1 年、2 年和3 年累積死亡率分別是41%、41.9%和44.5%（圖1A）。

2.2 遠期死亡的COX 單因素回歸分析 單因素分析顯示，術前APECHE Ⅱ評分與患者遠期死亡有關，差異有統計學意義，其余變量包括年齡、性別、糖尿病、高血壓、膽紅素濃度、肌酐濃度、白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數等在兩組之間的比較，差異均無統計學意義。 術中變量包括手術經歷時間、體外循環時間和術中輸血量與患者遠期死亡有關，差異有統計學意義；術后變量包括血小板濃度、SOFA評分、術后膽紅素峰值濃度、膽紅素濃度達峰值時間、AKI 的不同分期、CRRT 的使用、血漿置換或膽紅素吸附、術后機械通氣時長、術后總輸血量和ICU入住時長與遠期死亡相關，差異有統計學意義。 見表3。

圖1 Kaplan－Meier 生存曲線分析結果

表1 納入患者的基線資料（n＝120）

表2 納入患者的結局（n＝120）

表3 單因素COX 回歸分析納入患者遠期死亡的危險因素

圖1B 的生存曲線顯示，與AKI 1 期患者相比，AKI 2 期和AKI 3 期患者的長期生存率顯著較低（P＜0.001），圖1C 的生存曲線揭示出現膽紅素峰值濃度≥4.5 d 的長期生存狀況要顯著差于出現膽紅素峰值濃度＜4.5 d 的患者（P＜0.001）。

2.3 遠期死亡的COX 多因素回歸分析 多因素COX 回歸分析發現納入患者遠期死亡的危險因素包括術中輸血量、術后機械通氣、AKI 2 期和AKI 3期（表4 模型一）。 當把膽紅素濃度達峰值時間是否大于4.5 d 放入多因素分析中，揭示晚出現膽紅素峰值濃度（≥4.5 d）顯著增加遠期死亡風險（表4模型二）。

表4 多因素COX 回歸分析納入患者遠期死亡的危險因素

3 討 論

據報道高膽紅素血癥和AKI 是心臟瓣膜術后常見的并發癥并且增加了患者的死亡風險。 然而，到目前為止，關于風濕性心臟病瓣膜置換術后嚴重高膽紅素血癥合并AKI 患者的長期預后報道較少。本研究通過分析關于風濕性心臟病瓣膜置換術后嚴重高膽紅素血癥合并AKI 患者的長期預后及其危險因素，有幾個重要的發現：①患者的住院死亡、遠期死亡和CRRT 的需求高于以前的報道；②AKI 2期和3 期以及晚發的膽紅素峰值濃度顯著增加了患者的遠期死亡。

以前的研究指出瓣膜置換術后高膽紅素血癥相關的死亡率約為19%［3］，瓣膜置換術后AKI 的相關死亡率約為8%～21%［8－9］，心臟術后嚴重AKI 需要CRRT 的發生率為3%～8%［10－11］。 本研究顯示風濕性心臟病瓣膜置換術后嚴重高膽紅素血癥合并AKI 患者的住院死亡率為35.8%，CRRT 的發生率是21.7%。 這個高發的不良預后可能是由于本研究納入了風濕性心臟病瓣膜置換術后同時發生了高膽紅素血癥和AKI 兩個嚴重并發癥的患者。 術后高膽紅素血癥和AKI 的發生可能與風濕性心臟病本身的嚴重程度以及相關手術損害相關。 此外，以前的研究也揭示高濃度的膽紅素會引起顱內細胞凋亡以及增加細胞氧化應激［12］，引起呼吸衰竭［13］、血小板降低［14］等。 最近的一項動物研究也指出高膽紅素血癥可誘導促凋亡作用，加重腎缺血再灌注損傷［15］，這可能會增加CRRT 的使用，也可能是此研究高死亡率的潛在機制之一。

本研究顯示術中輸血量是風濕性心臟病瓣膜置換術后嚴重高膽紅素血癥合并AKI 患者的遠期死亡的獨立危險因素。 術中輸血量的增加可能導致溶血，一方面引起膽紅素負荷增加，從而導致更嚴重的高膽紅素血癥以及延遲膽紅素峰值的出現［3］，另一方面術中溶血引起游離血紅蛋白急劇上升［16］，從而引起腎小管上皮細胞損傷而導致腎臟灌注不良［17］。相應地，這些患者往往也需要更長時間的機械通氣。Farag 等人［6］對大樣本心臟術后高膽紅素血癥患者的預后研究顯示晚發膽紅素峰值濃度（超過術后3.5 d）是1 年死亡的獨立危險因素。 本研究也進一步揭示了術后晚發膽紅素峰值濃度（超過術后4.5 d）是遠期死亡的獨立危險因素。 Farag 等人表明在心臟術后不同的膽紅素峰值濃度及出現時間可能存在不同的機制。 術后立即發生高膽紅素血癥且濃度達到峰值，隨后又迅速下降可能反映了體外循環手術對血液和肝功能的短暫損害。 大多數情況下，一旦供氧充足以及心輸出量足夠，這種形式的高膽紅素血癥往往可以自行的恢復。 而術后膽紅素濃度持續增加可能是由于心力衰竭所致肝功能不全的結果。因此，優化患者的血流動力學狀態對改善預后至關重要。 最近，有研究指出膽紅素吸附和血漿置換在降低膽紅素濃度方面顯示出良好的效果［18］。 然而在這個領域還需進一步研究。

與以往的研究類似，術后AKI 2 期和3 期是遠期死亡的獨立危險因素，生存曲線進一步揭示了與AKI 1 期相比，AKI 2 期和3 期患者的遠期死亡率較高。 一項隊列研究的薈萃分析顯示，AKI 患者患慢性腎臟病和終末期腎病的風險更高，且風險隨AKI的嚴重程度而增加［19］。 盡管本研究沒有對出院后腎功能進行評估，但嚴重AKI 患者更可能是由于出現了慢性腎臟病或終末期腎病而導致了較高的遠期死亡率。

本單心回顧性研究存在一些缺陷。 患者由于出院后未能及時監測肝腎功能，其肝腎功能轉歸情況無法得知。 因此，需要大量的多中心前瞻性研究來進一步改善這些不足之處。

4 結 論

高膽紅素血癥和AKI 是風濕性心臟病瓣膜置換術后嚴重的并發癥。 術后AKI 2 期和3 期以及晚發的膽紅素峰值顯著增加了風濕性心臟病瓣膜置換術嚴重高膽紅素血癥合并AKI 患者的遠期死亡風險。 因此，對這些患者應該給予密切關注、及時的治療和護理，對改善患者不良預后具有重要意義。