小兒體外心肺復蘇臨床結果的回顧性研究

鄧宇航，羅丹東，朱衛中，郭予雄，章曉華，溫樹生，陳寄梅，莊 建，周成斌

體外心肺復蘇（extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR）是對傳統心肺復蘇（conventional cardiopulmonary resuscitation，CCPR）不能恢復自主循環（restoration of spontaneous circulation， ROSC）或反復心臟驟停不能維持血流動力學穩定的患者，快速實施體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygen?ation，ECMO）技術替代心肺功能，以保證重要臟器有效灌注與充足氧供［1］。 2009 年至2015 年間，體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organi?zation， ELSO）的數據顯示新生兒和兒科ECPR 的數量分別增加了35%和67%［2］，與接受CCPR 的兒童相比，ECPR 插管兒童的神經系統預后更佳。 因此，當心臟驟停的病因被認為是“可能恢復或適合心臟移植”時，美國心臟協會（American Heart Associa?tion，AHA）建議對該心臟病患兒考慮使用ECPR［3］。對于小兒患者，國外各中心所報告的ECPR 出院生存率從14%到56%不等［4］。 與ECPR 生存相關的危險因素包括神經系統并發癥，高乳酸和較長的ECMO 持續時間等［5］。 國內兒童ECPR 起步較晚，對于控制ECPR 生存相關危險因素的經驗不足。 本文回顧單中心小兒ECPR 臨床資料，探討死亡與并發癥的高危因素，以指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究是經廣東省人民醫院倫理審查委員會審核批準（GDREC2019775H）后進行的一項單中心回顧性研究。 該研究納入了本院在2015 年1 月至2018 年12 月之間接受ECPR 的所有14 歲（不包含）以下患者。 ECPR 的定義是在院內心臟驟停的心肺復蘇中使用ECMO。

當發生心臟驟停，經過CCPR 處理5～10 min 不能恢復ROSC 或恢復ROSC 但不能維持循環穩定，隨時可能再次心臟驟停，啟動ECPR 救治流程，告知家屬，ECMO 團隊組裝ECMO 管路，外科建立插管。ECMO 管路主要有ECMO 套包（索林）或離心泵（美敦力）和膜肺（Medos）的組裝管路。 插管地點分布在手術室、小兒ICU 或普通病房。 ECMO 持續時間定義為從插管開始到最終拔管的時間。 插管部位分為中央插管（胸骨正中切開，升主動脈／右房）、腹股溝插管（股靜脈／動脈）或右頸部插管（頸內靜脈／頸總動脈）。 采集ECMO 轉流前后的生命體征，記錄患兒ECMO 前24 h 內血氣分析中最差的pH、乳酸（lactic acid， Lac）和HCO3－離子數值；收集ECMO轉流后24 h 內的實驗室檢測指標，包括血紅蛋白、血小板計數、淋巴細胞、膽紅素、白蛋白和肌酐（cre?atinine，Cr）等。

1.2 ECMO 相關并發癥的分類如下 ①嚴重出血并發癥，定義為需要返回手術室止血或其他需要處理的出血事件。 ②嚴重血栓并發癥，膜肺或管路中可見血栓，需要更換管路。 ③ECMO 期間病原體培養陽性，包括呼吸道分泌物、尿液、血液、傷口分泌物或胸骨培養物。 ④嚴重腎臟損害，需接受連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）：啟動CRRT 的標準包括少尿腎衰竭、尿毒癥、嚴重電解質紊亂和代謝紊亂。 ⑤神經系統并發癥：包括腦出血、腦梗塞、癲癇發作、腦死亡和腦循環障礙等，主要表現為昏迷、抽搐、四肢肌肉強直、瞳孔對光反射異常等體格檢查異常。

主要結局是生存至出院，次要結局是生存至ECMO 脫機。 本研究評估了影響ECMO 生存和并發癥的因素，特別是需要接受CRRT 治療的腎臟并發癥因素。

1.3 統計分析 計量資料采用t檢驗、均數±標準誤（±s）表示，卡方檢驗用以比較分類變量。 運用單變量logistic 回歸模型評估與ECPR 后出院生存相關的所有潛在因素，然后使用與出院生存率相關的所有臨床因素和統計學上顯著因素擬合多變量logistic 回歸模型。 采用單變量logistic 回歸模型評估與接受CRRT 相關的所有潛在因素，然后使用與CRRT 相關的統計學上顯著因素擬合多變量logistic回歸模型，并報告原始比值比（OR）。 所有統計分析均使用SPSS 23.0 版本進行，P＜0.05 被認為有顯著統計學意義。

2 結 果

2.1 一般特征 共有52 名患兒獲得ECPR 支持被納入研究，其中13 名為新生兒（≤28 d），30 名嬰兒（28 d～1 歲）和9 名兒童患者（1 ～14 歲）。 其中19例（36.5%）患者存活至脫機，10 例（19.6%）存活至出院。 存活組和死亡組之間，包括性別、年齡、體重、身長、心肺轉流（cardiopulmonary bypass， CPB）時間、主動脈阻斷（aortic cross clamp，ACC） 時間、ECPR 前血壓等沒有統計學差異，見表1。

表1 ECPR 患兒的一般特征（±s）

表1 ECPR 患兒的一般特征（±s）

注：CPB：心肺轉流；ACC：主動脈阻斷；ECPR：體外心肺復蘇；MAP：平均動脈壓；ECMO：體外膜氧合；CCPR：傳統心肺復蘇

存活患兒（n ＝10） 死亡患兒（n ＝42） P 值男性［n（%）］ 7（21.2） 26（78.8） 0.633年齡（月） 19.8±10.9 15.3±6.4 0.718體重（kg） 8.4±2.6 7.5±1.4 0.715身長（cm） 35.8±10.0 53.8±5.2 0.355手術患兒（n ＝41）CPB 時間（min） 133.2±45.2 150.1±17.7 0.322 ACC 時間（min） 58.6±18.4 81.6±9.4 0.785 ECPR 前血壓MAP（mmHg） 49.0±4.6 42.3±2.6 0.330 ECMO 持續時間（h） 87.5±14.8 89.8±8.2 0.388入院主要診斷 0.017復雜先心?。踤（%）］ 3（8.5） 32（91.5）簡單先心?。踤（%）］ 3（23） 10（77.0）非先心?。踤（%）］ 4（100） 0（0）CCPR 時間（min） 34.9±2.4 96.9±3.8 0.037術后至ECMO 啟動轉流的間隔時間（min） 350±37.4 418±52.6 0.552

52 例ECPR 患兒的主要病種是先天性心臟病（簡稱先心病，n ＝48），其中復雜先心?。╪ ＝35）包括法洛四聯癥、陶－賓綜合征、右心室雙出口、左心發育不全綜合征、先天性大血管轉位等；簡單先心病（n ＝13）主要有房間隔缺損、室間隔缺損等。 非先心?。╪ ＝4）病種包括爆發性心肌炎、新生兒敗血癥、先天性膈疝。 復雜先心病患兒存活率為8.6%，簡單先心病存活率23%，非先心病患兒全部存活出院（P＝0.017）。 存活與死亡患兒ECMO 支持時間沒有顯著差異。 單因素分析中，存活患兒相較死亡患兒的CCPR 時間更短（P＝0.037）。

2.2 ECPR 插管地點和部位 ECPR 插管地點在手術室、心外ICU 以及普通住院病房（表2），心外ICU建立ECPR 的例數最多，在手術室插管開展ECPR的存活率高（P＜0.05）。 根據患兒的年齡、體重、外周血管粗細以及手術方式等決定插管部位，然而ECPR 插管部位（中央、頸部、腹股溝）在存活率方面無顯著統計差異。

2.3 ECPR 前的實驗室指標 ECPR 前存活與死亡患兒的血紅蛋白、血小板計數、淋巴細胞、膽紅素、白蛋白和Cr 等數值沒有統計學差異。 死亡患兒的肌酸激酶同工酶（creative kinase MB， CKMB）明顯高于存活患兒（P＝0.001）。 ECPR 前24 h 最差血氣分析中，存活患兒的Lac、pH 和HCO3－值均低于死亡患兒（P＜0.01），見表3。

表2 ECPR 的插管地點和部位［n（%）］

2.4 ECMO 的并發癥 ECMO 的主要并發癥如圖1所示，分別包括腎功能不全、出血、神經系統并發癥、感染和血栓。 其中腎功能不全是最常見的并發癥，少尿是突出表現，均采用CRRT 治療，主要方式包括血液透析和腹膜透析兩種，其中腹膜透析14 例，血液透析5 例。 在本研究中，有3 名患兒因腎功能衰竭引起的嚴重高鉀血癥在ECPR 前接受CRRT 治療，有19 例（70.3%）患兒是ECPR 后因少尿接受CRRT 治療。 出血或血栓形成并發癥在兩組之間無明顯差異。 7 名（13.4%）患兒在ECMO 期間有神經系統并發癥表現，在存活與死亡患兒之間并無顯著的統計學差異（P＝0.505），3 名（5%）患者在ECMO 期間血培養陽性，無1 例患兒存活至出院。

表3 ECPR 前的實驗室指標（±s）

表3 ECPR 前的實驗室指標（±s）

注：Cr：肌酐；CKMB：肌酸激酶同功酶；Lac：乳酸；PaCO2：動脈二氧化碳分壓； PaO2：動脈氧分壓

項目 存活患者（n＝10） 死亡患者（n＝42） P 值血紅蛋白（g／L） 119.0±7.0 118.6±3.7 0.593血小板計數（×109／L） 198.7±50.5 86.2±15.6 0.076淋巴細胞計數（×109／L） 2.5±0.5 2.4±0.3 0.449膽紅素（μmol／L） 35.5±9.8 45.8±6.6 0.361白蛋白（g／L） 26.0±2.8 23.9±1.4 0.611 Cr（μmol／L） 59.7±8.1 78.1±6.1 0.065 CKMB（U／L） 84.7±36.0 262.8±32.5 0.001血氣分析pH 7.4±0.0 7.3±0.0 0.006 Lac（mmol／L） 2.0±0.4 10.7±0.7 0.003 HCO3－（mmol／L） 23.5±1.0 20.7±1.4 0.008 PaCO2（mmHg） 37.1±3.3 44.0±3.7 0.123 PaO2（mmHg） 220.5±45.4 172.9±20.2 0.820

圖1 ECPR 患兒的并發癥分布

2.5 接受CRRT 的相關因素 腎臟損傷是本中心最常見并發癥，均采用CRRT 支持治療。 對CRRT 相關因素進行了多元Logistic 回歸分析（表4）。 單因素分析中ECMO 持續時間、ECPR 前的平均動脈壓以及ECPR 前是否ROSC 均與進行CRRT 治療有關。隨著ECMO 持續時間的增加，接受CRRT 治療的概率會有所增加。 ECPR 前患兒的平均動脈壓降低也將導致接受CRRT 的概率增加。 是否ROSC 與接受CRRT 存在負相關。 ECPR 前曾經歷過ROSC 的患兒，相較于未經ROSC 患兒，接受CRRT 的危險將會增加。 多元Logistic 回歸模型中，并未發現ECPR 前Cr 值與接受CRRT 顯著相關（P＝0.400）。

表4 CRRT 相關危險因素的多元logistic 回歸分析

2.6 與生存相關的危險因素 對出院生存相關的危險因素進行Logistic 回歸模型分析（表5）。 單因素分析中，相關危險因素包括復雜先心病、插管地點、CKMB 指標、Lac 水平以及HCO3－的濃度。 將以上五種指標納入多元回歸分析后發現，插管前患兒的乳酸水平與生存相關（中位數為10.35 mmol／L）。本中心高Lac 水平患兒（Lac＞10.35 mmol／L）的死亡危險約是低Lac 患兒的3 倍。 而入院診斷為復雜先心病的患兒，其死亡危險較之非復雜先心病患兒更高，具有顯著的統計學意義。 HCO3－可能是與生存相關的危險因素之一，但在本研究中，由于樣本量等問題，尚未發現其與ECMO 患兒的出院生存相關。

表5 ECPR 患兒生存相關危險因素

3 討 論

相對于成年ECPR，小兒ECPR 報道仍有限。AHA 在2016 年發布的指南評估中顯示，相較于院內CCPR 時間超過10 min 的患兒，ECPR 更能改善患兒的出院生存率，且具有良好的神經功能預后［6］。2000 年至2011 年間，該組織研究了3 765 例患者，其中591（16%）接受了ECPR，3 165（84%）接受了CCPR，ECPR 患兒40%（237／591）的出院率遠高于CCPR 患兒27%（862／3 165）出院生存率［7－8］。 本文根據單中心的數據探討影響ECPR 后有利結局的臨床相關因素。

3.1 心臟驟停及復雜先心病 在新生兒重癥監護病房（NICU）中收治的新生兒和嬰兒中，有1%～2.2%的概率發生心臟驟停，而在兒科重癥監護病房（PICU）中收治的患兒中，則有2%～6%的心臟驟停［10－11］。已報道的出院患兒數據，嬰兒的存活率介于20%～61%之間，兒科人群中存活率則介于10%～44%之間［12］。 在本項單中心回顧性研究中，患者群體中ECPR 的總體存活率為19%，低于2018 年ELSO 注冊報告的數據［13］，可能與本研究中先心病比例高相關。 多因素分析中復雜先心病是死亡的危險因素。而在Schmidt 等人提出的SAVE 評分中指出，先心病是一項重要的危險因素［14］。 復雜先心病患兒往往意味著更長的手術持續時間、心臟殘余畸形以及愈發不良的一般狀況。 研究指出在接受心臟直視手術后得到ECMO 支持的兒童中，約有四分之一有解剖學上的殘留問題［15］，該數據在復雜先心病患兒中比例可能更高，其中以殘余分流及肺動脈高壓為主。積極評估所有術后兒科心臟手術患者的殘留病變，早期發現殘留病變和再次干預能夠有效改善ECPR的臨床預后。

3.2 高Lac 水平 CPR 持續時間長或心臟停跳時間較長的患兒可能會發生明顯的代謝性酸中毒和血清Lac 升高。 ECMO 后持續性代謝性酸中毒和血清Lac 升高可能是由于ECMO 流量不佳而引起的，其與插管大小或位置、出血、血容量不足、填塞、過度血管舒張、側支徑流過多或左心室擴張有關［16］。 在本研究中，幸存者和非幸存者之間的Lac 水平存在顯著差異（P＝0.016），這表明血Lac 水平是ECMO 患兒病情惡化的獨立危險因素，研究結果與其他研究相似，較高的Lac 水平與ECMO 脫機失敗及死亡顯著相關［17］。 因此，盡早應用ECMO 逆轉灌注不良和清除Lac 血癥對于ECPR 的預后至關重要［18］。

3.3 低灌注時間 延長的低灌注時間將導致器官終末期損害，例如嚴重的腎臟或中樞神經系統損傷，預后不良。 因此，應盡早決定使用ECPR 以保持器官功能。 在波士頓兒童醫院，若患兒經過兩輪藥物復蘇后ROSC 失敗，且心肺復蘇持續時間為21 ～45 min［16］，則啟動ECPR。 在本研究中，低灌注持續時間為34.9 ～96.9 min，部分患兒的ECPR 程序時間過長。 單因素分析中，CCPR 時間與患兒的生存率有關（P＝0.037）。 在心臟術后高?；純褐?，延遲關胸及常備預充好的ECMO 設備或能節省ECPR 時間。

3.4 腎臟并發癥 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是本中心ECMO 患兒最常見并發癥。 ECMO 支持基礎上進行CRRT 的主要目的是治療或預防液體超負荷，AKI 和電解質失衡［19－20］。 ELSO 注冊中心的回顧性研究表明，死亡患兒往往存在更多的AKI 和CRRT 傾向，AKI 和CRRT 均可獨立預測ECMO 治療后新生兒及兒童的死亡風險［21］。 本研究中ECMO持續時間長、低平均動脈血壓等會導致患兒接受CRRT 的機率增加，從而影響患兒的遠期預后。 但存活和死亡患兒ECPR 前的Cr 水平在統計學上并無差異，表明患兒術前未存在腎臟損傷，ECPR 后發生急性腎損傷，可能是心臟驟停及CPR 期間出現的腎臟低灌注狀態所致［22］。 因此，本研究認為可能是AKI 而非CRRT 本身會增加患兒的死亡風險［23］。

3.5 不足之處 本研究中的不足主要有患兒ECPR數量有限，病種以先心病為主，不能全面反應ECPR患兒的預后，危險因素的分析變量不足，仍需進行多中心研究來提高患兒的樣本量。

4 結 論

單中心研究顯示非心臟手術患兒的存活率高，復雜先心病降低小兒ECPR 的存活率。 腎功能不全并發癥是小兒ECPR 的主要并發癥，與ECPR 的持續時間、ECPR 前的平均動脈壓相關。 ECPR 前24 h 內血Lac 值是評價小兒ECPR 預后的關鍵危險因素。