具有抗氧功能的聚丙烯輸液瓶制備和應用研究

史蘭香，張之奎，張寶華

（1.石家莊學院 化工學院，河北 石家莊 050035；2.石家莊鵬海制藥股份有限公司，河北 石家莊 050600）

0 引言

鹽酸氨溴索是臨床應用廣泛的新一代祛痰藥[1]. 但是，鹽酸氨溴索注射液對氧、光照和酸堿敏感，導致產品質量不穩定. 為此，原研商德國勃林格殷格翰公司在鹽酸氨溴索葡萄糖注射液制備過程中，通過充入氮氣來避免注射液與氧接觸，以保證注射液質量穩定. 國內許多企業也采用了充氮除氧的技術制備鹽酸氨溴索葡萄糖注射液，但因生產成本問題，大多數企業一般在藥液配制前期不通入氮氣進行保護，沒有達到注射液的生產全程處于無氧環境，導致國產鹽酸氨溴索注射液質量較差[2]. 在鹽酸氨溴索葡萄糖注射液中加入抗壞血酸、谷胱甘肽、焦亞硫酸鈉和半胱氨酸等抗氧劑清除殘氧，也是一種常用的提高產品質量的方法[3，4]，該類方法利用加入的抗氧劑清除鹽酸氨溴索注射液以及周圍空氣中的氧，在一定程度上可以減少因氧化反應導致的藥物降解，但在注射液中加入抗氧劑，增加了注射液處方的復雜性和不安全性. 張之奎等[5]采用鹽酸氨溴索葡萄糖注射液專用塑瓶模具，通過縮小聚丙烯輸液瓶多余空間的體積，來減少輸液瓶中殘氧量，有效地提升了產品的質量. 本研究分別采用質量分數為0.5%的4 種黃酮類化合物：雙[乙氧基（2-三氮唑基-亞甲基-槲皮素基）]-（2'-羧基）乙基磷酰胺（A）、7-[乙基氨基-三氮唑基（2'-羧基乙基）甲酰胺]基二氫楊梅素（B）、8-[（1'-三氟甲基-1'-氨基）]乙酸庚酯基二氫楊梅素（C）和7-[2'-亞甲基呋喃基-5'-甲氧基-（3'-苯磺酰基）噁唑基-N-氧化物]基二氫楊梅素（D）[6-9]為抗氧劑，與聚丙烯粒料混合制備了鹽酸氨溴索葡萄糖注射液專用聚丙烯輸液瓶，以期提高產品質量.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Agilent 1100 型高效液相色譜儀（安捷倫公司）；聚丙烯粒料（李長榮化學工業股份有限公司）；鹽酸氨溴索（西安萊納生物科技有限公司）；抗氧劑A，B，C 和D 按文獻[6-9]方法制備；其他試劑均為分析純.

1.2 方法

1.2.1 鹽酸氨溴索葡萄糖注射液的制備

精密稱取鹽酸氨溴索30 g，用10 L 注射用水溶解，精密過濾.另精密稱取葡萄糖5 kg，用40 L 注射用水溶解，精密過濾. 將這兩種溶液混合，注射用水加至100 L，制得鹽酸氨溴索葡萄糖注射液.

取25 kg 聚丙烯粒料，分別與125 g 抗氧劑A，B，C 和D 混合均勻，經熔膠、注模、冷卻制瓶胚、壓縮空氣吹瓶，制得4 種100 mL 容量的聚丙烯輸液瓶. 4 種聚丙烯輸液瓶分別灌裝鹽酸氨溴索葡萄糖注射液，經封蓋、高溫滅菌、燈檢、包裝等工序，制得鹽酸氨溴索葡萄糖注射液成品.

1.2.2 鹽酸氨溴索葡萄糖注射液質量檢測

按國家藥品標準WSi-（x-034）-2012Z 規定的方法檢測鹽酸氨溴索葡萄糖注射液各項指標.

1.2.3 聚丙烯輸液瓶抗氧劑遷移量測定

分別用含抗氧劑A，B，C 和D 的聚丙烯輸液瓶灌裝鹽酸氨溴索葡萄糖注射液，取成品注射液樣各3 批，在40±2 ℃、相對濕度25%±5%條件下進行加速實驗6 個月，用下述方法檢測抗氧劑遷移量.

樣品預處理：直接取裝藥液容器中液體，平均取樣品液兩份.

固相萃取處理：固相萃取柱使用前分別用4 mL 甲醇和4 mL 水依次活化. 量取100 mL 樣品溶液通過固相萃取柱. 分別用6 mL 甲醇、4 mL 四氫呋喃一次洗脫，收集洗脫液，用四氫呋喃和乙腈混合液（體積比1∶1）稀釋至10 mL，直接進樣，用HPLC 測定. HPLC 測定條件：Eclipse XDB-C18（4.6 mm×150 mm，5μm）色譜柱；流動相：乙腈∶四氫呋喃∶水=63∶30∶7；流速：1.5 mL/min；檢測器：VMD，檢測波長260 nm；進樣量：20 μL.

圖1 抗氧劑的結構式

2 結果與討論

2.1 抗氧劑抗氧效果考察

采用的4 種抗氧劑均屬黃酮類化合物，它們共同的特點是分子結構中含有多個具有抗氧活性的酚羥基，結構式見圖1. 含抗氧劑的4 種聚丙烯輸液瓶灌裝鹽酸氨溴索葡萄糖注射液后，聚丙烯輸液瓶內側裸露的酚羥基可以將注射液中的氧還原清除，避免了氧對鹽酸氨溴索的氧化破壞. 同時，黃酮化合物母核上的羰基與苯環上的羥基可以將注射液中的微量金屬離子螯合，減少金屬離子催化鹽酸氨溴索的光解作用. 含抗氧劑A，B，C 和D 的4 種聚丙烯輸液瓶灌裝的鹽酸氨溴索葡萄糖注射液各取3 批，在40±2 ℃、相對濕度25%±5%條件下，進行6 個月加速實驗，考察抗氧劑的抗氧效果（表1）. 結果顯示，與不含抗氧劑的聚丙烯輸液瓶裝注射液相比，含抗氧劑A，B，C 和D 的聚丙烯輸液瓶裝鹽酸氨溴索葡萄糖注射液質量穩定. 經6 個月加速實驗后，注射液的性狀、pH、有關物質含量和藥物含量等主要指標沒有發生大的變化，說明含抗氧劑A，B，C 和D的聚丙烯輸液瓶具有優良的抗氧化性能. 鹽酸氨溴索含量變化較小，說明含抗氧劑A，B，C 和D 的聚丙烯輸液瓶對鹽酸氨溴索葡萄糖注射液沒有吸附作用.

2.2 聚丙烯輸液瓶抗氧劑遷移量測定

分別取3 批含抗氧劑A，B，C 和D 的聚丙烯輸液瓶，按要求灌裝鹽酸氨溴索葡萄糖注射液，依1.2.3 節操作，考察4 種含A，B，C 和D 抗氧劑的聚丙烯輸液瓶是否存在抗氧劑向藥液遷移現象，并測定抗氧劑的遷移量（表2）. 結果表明，4 種含抗氧劑的聚丙烯輸液瓶裝鹽酸氨溴索葡萄糖注射液均未檢出抗氧劑，說明抗氧劑A，B，C 和D 與聚丙烯結合牢固，不向鹽酸氨溴索葡萄糖注射液中遷移，使用安全，可以作為鹽酸氨溴索葡萄糖注射液專用輸液瓶使用.

2.3 含抗氧劑聚丙烯輸液瓶成本

研究發現，向聚丙烯粒料中分別加入質量分數為0.5%的A，B，C 和D 抗氧劑后，由于這4 種抗氧劑具有較大直鏈分子特征，可使聚丙烯的可塑性增強，聚丙烯輸液瓶的瓶壁變薄后，不影響聚丙烯輸液瓶的各項性能指標. 經反復試驗確定，加抗氧劑后，體積100 mL 的聚丙烯輸液瓶重量可由原來的10 g/只降低為8～8.4 g/只，每只輸液瓶可以節約聚丙烯粒料1.6～2 g. 成本核算表明，含抗氧劑的聚丙烯輸液瓶的成本比不含抗氧劑的聚丙烯輸液瓶成本低0.01～0.02 元/只（表3）.

表1 抗氧劑的抗氧效果

表2 聚丙烯輸液瓶抗氧劑遷移量測定

表3 含抗氧劑的聚丙烯輸液瓶的成本情況

3 結論

成功制備了4 種含抗氧劑A，B，C 和D 的聚丙烯輸液瓶. 使用含抗氧劑的聚丙烯輸液瓶灌裝鹽酸氨溴索葡萄糖注射液能穩定注射液質量，有效解決了氨溴索葡萄糖注射液中因殘氧和重金屬離子導致的產品質量不穩定的難題. 含抗氧劑A，B，C 和D 的聚丙烯輸液瓶使用安全可靠、生產成本低，可以作為鹽酸氨溴索葡萄糖注射液的專用輸液瓶使用.