兒童川崎病合并肺炎支原體感染48例臨床分析

郭惠嫻 賴來清 張宙 于力 廖嘉儀

1廣州醫科大學附屬廣州市第一人民醫院兒科510180；2廣州市越秀區兒童醫院呼吸科510115

川崎病（kawasaki disease，KD）又稱皮膚黏膜淋巴結綜合癥，是一種好發于6個月～5歲的嬰幼兒急性發熱出疹性疾病，患兒主要有血管內皮損傷、血小板增多及血小板活性增強的病理改變，被認為是一種急性的系統性血管炎。大多數患兒預后良好，但仍有小部分患兒會遺留下冠脈擴張等心血管損害。自1967年KD首次在日本被報道，現已有越來越多國家對KD做出診斷，流行病學調查顯示，美國的KD發病率約為0.02%，與過去10年相當，但是美國中亞裔人群發病率較高［1］；英國的KD發病率約0.008%［2］。國內不同省份、地區的流行病學調查顯示，KD的發病趨勢與亞洲各國基本一致，均表現為近10～20年內有明顯上升趨勢，并且較英美國家高；而且冠狀動脈病變仍然是KD最容易合并也是最嚴重的并發癥之一［3］。

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）感染是一種全球感染性疾病，具有一定的傳染性，患者是主要傳染源，通過飛沫經呼吸道傳播，而各年齡人群對其均普遍易感。課題組曾對所在單位2012至2014年3年期間因呼吸道住院的兒童進行研究，發現MP檢出率高達25.31%，其中急性支氣管肺炎檢出率達31.63%［4］。近年來，肺炎支原體感染的重癥病例報道日益增多，以呼吸道感染最常見，也容易出現許多肺外表現，例如累及心血管系統，發生率甚至高居肺外并發癥的第2位［5］。

臨床上KD合并MP感染的現象越來越多，由于KD的病因、發病機制以及誘發因素尚未明確，可能與免疫、感染、遺傳等因素相關，而感染在病因中占有重要地位［6］。有研究表明MP感染可能是KD的誘發因素之一，而且對冠狀動脈病變等心臟損害的發生也具有一定的影響作用［7-8］。探索KD合并MP感染患兒與單存KD患兒臨床特征與實驗室結果，以發現它們之間的差異，對指導臨床工作具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2012年1月1日至2018年12月31日期間廣州市越秀區兒童醫院108例確診KD的住院患兒作為研究對象。KD診斷標準參考《川崎病的診斷、治療及遠期管理—美國心臟協會對醫療專業人員的科學聲明》（2017年版）［9-10］。診斷標準為：發熱5 d以上，伴以下5項臨床表現中4項者可診斷為川崎病：（1）四肢變化，急性期掌跖紅斑，手足硬性水腫；恢復期指趾端膜狀脫皮。（2）多形性皮疹。（3）眼結合膜非化膿性充血。（4）口唇充血皸裂，口腔黏膜彌漫充血，舌乳頭凸起、充血呈草莓舌。（5）頸部淋巴結腫大。同時指出對于大于4項主要臨床特征，尤其是出現手足潮紅硬腫時，熱程4 d即可以診斷。KD為排他性診斷，臨床癥狀可能不會同時出現，需注意綜合評估不同發病時期的臨床表現。MP感染診斷標準參考《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）》［11］。MP感染診斷標準：單次抗體滴度≥1∶160可作為MP近期感染或急性期感染的參考。恢復期和急性期MP抗體滴度呈4倍或4倍以上增高或減低時可確診MP感染。納入研究的所有KD患兒均在病程5～10 d內 給 予 人 血 免 疫 球 蛋 白（intravenous immunoglobulin，IVIG）2 g/kg治療，同時給予阿司匹林口服（起始劑量為50 mg/kg，熱退后減量至3～5 mg/kg，并維持6～8周），有血小板明顯升高者給予雙嘧達莫口服治療，合并有肺炎支原體感染的患兒加用阿奇霉素或紅霉素口服治療。

1.2 分組KD患兒按其是否合并MP感染分為兩組。感染組中男30例（62.5%），女18例（37.5%），男女比1.67∶1，年齡小于1歲有6例，1～3歲有28例，大于3歲14例，年齡（2.67±1.85）歲；非感 染 組 中男39例（65.0%），女21例（35.0%），年齡小于1歲9例，1～3歲32例，大于3歲19例，年齡（2.46±1.49）歲；兩組患兒年齡與性別比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.3 資料收集對符合納入研究標準的患兒，查閱并記錄其入院后的臨床資料，回顧性分析上述兩組患兒各項臨床特征及實驗室檢驗指標水平，并比較其差異。本研究經醫院倫理學委員會批準，患兒家屬知情同意并簽署相關知情同意書。臨床特征包括：性別、年齡、發熱體溫、發熱時間、球結膜充血、口唇干裂、楊梅舌、口腔黏膜充血、軀干皮疹、四肢紅斑、四肢水腫、肛周脫皮、頸部淋巴結腫大。實驗室檢驗指標包括血常規：白細胞（white blood cell，WBC）、中性粒細胞（neutrophils，N）、淋巴細胞（lymphocyte，L）、中性粒細胞與淋巴細胞比（neutrophils/Lymphocyte，N/L）、血紅蛋白（nemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）；炎癥指標：C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清淀粉樣蛋白（serum amyloid protein，SAA）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。心功能：肌酸激酶（creatinekinase，CK）、肌 酸 激 酶 同 工 酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）、乳 酸 脫 氫 酶（lactate dehydrogenase，LDH）、α-羥丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，HBDH）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）；免疫球蛋白：免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）；臨床特征及實驗室檢查指標均取使用免疫球蛋白前的檢測結果。

1.4 實驗室檢查方法利用希森美康XS-500i全自動五分類血球儀，進行全血白細胞計數分析。使用被動凝集法檢測血清MP-IgM，MP抗體檢測試劑盒由日本富士瑞必歐株式會社提供。利用金標數碼定量讀數儀（Qpad/Utouch），使用散射比濁法測定全血SAA，試劑盒購自上海奧普生物醫藥有限公司。利用普門PA 900系列特定蛋白分析儀，使用散射比濁法測定全血CRP，試劑盒購自深圳普門科技有限公司。使用免疫熒光法檢測PCT，試劑盒購于深圳微點生物技術股份有限公司。利用潘式法手工計算ESR。利用奧斯巴林AU640生化分析儀，使用速率法測定CK、CKMB、LDH、HBDH、AST，使用免疫比濁法測定IgA、IgG、IgM，試劑盒均購于上海長征醫學科學有限公司。

1.5 統計學方法應用SPSS 23.0統計軟件對數據進行統計學分析，計數資料用率及構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，計量資料數據間比較使用兩獨立樣本t檢驗、非參數檢驗或Wilcoxon符號秩檢驗，取檢驗水準α=0.05，P值取雙側概率。采用多重線性回歸分析方法，擬合合并MP感染與免疫球蛋白指標的關聯性，調整年齡變量，并采用輸入方式納入模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床特征比較兩組患兒臨床特征包括體溫情況、發熱時間等級、球結膜充血、口唇干裂、楊梅舌、口腔粘膜充血、軀干皮疹、四肢紅斑、四肢水腫、肛周脫皮、頸部淋巴結腫大等比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 感染組與非感染組患兒臨床特征比較[n（%）]

2.2 血常規與炎癥指標比較兩組患兒血常規（WBC、N、L、N/L、HB、PLT）與炎癥指標（CRP、SAA、PCT、ESR）比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 心功能和肝功能的比較兩組患兒的CK、LDH、HBDH、AST、ALT、ALB、TP水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組患兒CKMB比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 免疫球蛋白水平比較兩組患兒的IgA、IgG、IgM水平比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），表現為感染組患兒IgA、IgG、IgM水平較非感染組高，見表4。

運用多重線性回歸，擬合入組患兒是否合并MP與3種免疫球蛋白水平的關系。是否合并MP感染與IgA、IgG、IgM水平有關聯（均P＜0.05），而且IgM的相關性最高（β=0.23，P=0.005），見表5、圖1。

表2 感染組與非感染組患兒血常規與炎癥指標比較（±s）

表2 感染組與非感染組患兒血常規與炎癥指標比較（±s）

注：KD為川崎病，MP為肺炎支原體；感染組為KD合并MP，非感染組為KD未合并MP；WBC為白細胞，N為中性粒細胞，L為淋巴細胞，N/L為中性粒細胞與淋巴細胞比例，Hb為血紅蛋白，PLT為血小板，CRP為C反應蛋白，SAA為血清淀粉樣蛋白，PCT為降鈣素原，ESR為血沉

?

表3 感染組與非感染組患兒心功能和肝功能比較（±s）

表3 感染組與非感染組患兒心功能和肝功能比較（±s）

注：KD為川崎病，MP為肺炎支原體；感染組為KD合并MP，非感染組為KD未合并MP；CK為肌酸激酶，CKMB為肌酸激酶同工酶，LDH為乳酸脫氫酶，HBDH為α-羥丁酸脫氫酶，AST為天門冬氨酸氨基轉移酶，ALT為谷丙轉氨酶，ALB為白蛋白，TP為總蛋白

?

表4 感染組與非感染組患兒IgA、IgG和IgM水平比較（g/L，±s）

表4 感染組與非感染組患兒IgA、IgG和IgM水平比較（g/L，±s）

注：KD為川崎病，MP為肺炎支原體；感染組為KD合并MP，非感染組為KD未合并MP；IgA為免疫球蛋白A，IgG為免疫球蛋白G，IgM為免疫球蛋白M

?

3 討 論

盡管很多國內外著名學者對川崎病的病因進行了多年的研究，但是到目前為止，仍沒有找到滿意的結果，川崎病的病因仍然不明。目前關于川崎病病因主要集中在3個觀點，即：感染因素、遺傳易感因素、超抗原因素；也有學者認為是3者共同作用引起［12］。其中有研究表明，川崎病和感染相關，并且MP感染可能是其病原學之一［13］。而近年來，關于KD合并MP感染的研究也越來越多［12-15］。

表5 106例KD入組兒童是否合并MP與3種免疫球蛋白水平關聯性分析

圖1 KD是否合并MP感染與IgM的相關性散點圖

發熱是KD最為常見的臨床表現，也是MP感染患兒共有的臨床表現之一。有研究指出KD合并MP感染患兒在發熱時長上會較未合并感染的KD患兒長，提示MP感染可能存在延長KD病程的情況［16］。本研究中，KD組患兒及MP組患兒存在發熱現象，但無論熱峰還是發熱時長，差異均無統計學意義；其余的臨床特征中包括眼結膜充血、口腔黏膜的改變、頸部淋巴結腫大及手足硬腫等情況，差異均無統計學意義。此結果與國內部分學者研究相似［17］，也可能與納入研究對象無冠脈損害川崎病患兒相關。

付培培等［18］研究表明，大部分KD患兒急性期血常規存在WBC、N水平上升和Hb下降的現象，而Hb的下降可能與KD患兒的冠脈損傷有關。也有研究提示，KD患兒WBC的急性期升高程度與冠脈損傷有密切關系，對預測KD冠脈損傷有指導意義［19-20］。本研究發現，無論是否合并MP感染，沒有冠脈損傷的KD患兒，也同樣存在的WBC、N水平上升和HB下降的現象，因此臨床上要密切關注該類指標的變化趨勢。有研究顯示，KD患兒CRP水平升高與患兒急性炎癥反應程度密切相關，可作為預測KD冠脈病變的重要參考指標［21］。SAA被認為是一種敏感的急性時相反應蛋白，當機體受到各種炎癥因素刺激時可快速升高，而當炎癥控制后又能快速下降［22-23］。洪華等［24］的研究顯示表明，SAA的檢測有利于評估KD患兒的病程，且杜佳等［25］的研究證實有冠狀動脈損害患兒的SAA水平升高更明顯。KD急性期患兒PCT、ESR可明顯升高［18］。在本研究中也顯示，KD患兒，無論是否合并MP感染，其CRP、SAA、PCT、ESR水平均明顯升高，推測KD患兒體內非特異性炎癥免疫反應比較強烈，容易導致發熱、心血管系統損傷的一系列改變。但同時也有學者認為PCT的異常升高不能預測冠狀動脈的損傷［26-27］；無論ESR升高與否，冠狀動脈擴張發生率比較并無差異［18］。由于本研究中并無納入冠脈損傷的KD患兒，由此可見，即便PCT、ESR異常升高，也不一定存在冠脈損傷。CRP、SAA、PCT、ESR等非特異性炎癥指標的升高，對區分KD是否合并MP感染并無很大意義，但仍需關注這類指標的變化。

中小血管病變特別是冠狀動脈的病變是KD最常見的并發癥，甚至可引起冠狀動脈擴張或動脈瘤，導致血栓性梗塞、心肌梗死等，是兒童后天獲得性心臟病的最常見病因［28］。國內外均有研究表明，MP感染可能誘發KD或加重KD的心血管系統損傷，既可以是心功能等檢驗指標的異常，也可以是心電圖、心臟彩超等檢查的異常［7-8，29-32］。本研究顯示，MP組的IgG、IgM和IgA水平均高于KD組，故推測MP感染后患兒體內可能發生一系列免疫改變，致使其體液免疫紊亂程度更高。而運用多重現性回復分析，同樣也是提示KD是否合并MP感染與免疫球蛋白IgA、IgG、IgM有關，并且3個免疫蛋白間相關性最強的是IgM。這與田佳［33］、藍瑩等［34］的研究相似，推測由于體液免疫水平增強，使細胞免疫發生紊亂，導致包括冠脈損傷在內的心血管系統病變發生概率增高。CKMB主要存在于心肌細胞中，對心血管系統病變具有較高的靈敏度和診斷意義。CKMB是診斷KD出現心肌損害的重要指標之一［35］，同時也可作為MP心血管系統損傷的診斷標準之一［34-35］。KD的病理特征為全身中、小血管炎，主要累及冠狀動脈（冠脈）。有研究顯示存在冠脈損傷的KD患兒也有CKMB升高的現象［36］，雖然本研究中的KD患者并沒有納入冠脈損傷的病例，但CKMB也存在異常升高，且MP組患兒CKMB水平較KD組患兒升高明顯，這提示臨床上除了關注KD患者有無冠脈損傷外，還要關注其是否存在心肌損傷，尤其是KD合并MP感染后，可能會導致更為嚴重的心肌損傷。

綜上所述，川崎病合并肺炎支原體感染容易引起心肌酶升高，對心肌有一定的損害，同時川崎病合并肺炎支原體感染易引起免疫功能紊亂，臨床治療中需要監測患兒心功能及免疫功能。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。