基于數據挖掘的呂文良治療原發性肝癌用藥規律研究

趙鑫，崔永佳，王瑞鵬，李娟梅，劉爽，指導：呂文良

中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053

原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）起病隱匿，進展迅速，預后較差，全球PLC的發病率一直在持續增加[1]。PLC癥狀類似于中醫學“積聚”“巖”等疾病。近年來，中西醫結合治療PLC的特色愈加凸顯，中西醫結合治療PLC較單純西醫治療具有更高的總生存率、無進展生存率和較低的總復發率，并能顯著改善患者臨床癥狀，如減輕放化療及術后不良反應、提高患者生活質量和恢復肝功能等[2-6]。呂文良教授系國家中醫藥管理局肝病重點專科負責人及學術帶頭人，從事肝病臨床、科研工作30余年。呂教授認為，PLC屬本虛標實之證，其中正虛為病理基礎，邪實為影響病情進展的重要因素，然邪久襲肝，五臟皆為所傷，故臨證應重視根據患者病理因素的不同及主次矛盾，馭繁化簡，予扶正祛邪之法。筆者采用數據挖掘方法分析總結呂教授治療PLC用藥規律，并與其學術思想及臨床經驗相印證，為中西醫結合治療PLC的研究及用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

收集呂文良教授2017年1月－2019年9月于中國中醫科學院廣安門醫院門診部的PLC患者醫案103份，涉及處方135首。

1.2 納入標準

①有明確PLC病理診斷的病歷，病理分型、分期、階段不限；②醫案中有完整處方記錄；③醫案復診處方記錄藥物更改超過一味者；④患者年齡18～75歲。

1.3 排除標準

①中藥給藥途徑為外用；②患者合并其他重大疾病。

1.4 數據規范

參照《中華人民共和國藥典》[7]及《中藥學》[8]規范藥物名稱。將中藥合寫進行拆分，如焦三仙，拆分為焦山楂、焦麥芽、焦六神曲；中藥縮寫名稱統一為中藥正名，如“熟地”統一為“熟地黃”；中藥別名或俗稱統一為中藥正名，如“元胡”統一為“延胡索”。中藥性味歸經功效描述主要來源于《中華人民共和國藥典》[7]，以《中藥學》[8]、《中華本草》[9]、《中藥大辭典》[10]為補充。除藥典標注同一藥材不同飲片性味歸經功效不同外，其余同一藥材不同飲片的性味歸經功效均按同一藥材的描述為準。

1.5 數據整理

將收集醫案的基本信息資料、臨床診療信息錄入Excel2016，包括一般信息資料（姓名、性別、年齡等）、臨床診療信息（西醫診斷、中醫診斷、處方藥物名稱及用量等），多人共同錄入互查，保證信息準確性，建立呂文良教授門診信息數據庫。

1.6 數據分析

將門診信息數據庫導入中國中醫科學院中醫藥信息研究所研發的古今醫案云平臺V2.2.2，執行數據規范化處理，使用分析與挖掘模塊，進行用藥統計分析（用藥頻次，藥物四氣、五味、歸經、功效）、聚類分析、關聯規則分析和復雜網絡分析。基于Apriori算法進行關聯規則分析，計算關聯規則及其支持度、置信度和提升度。支持度表示A藥物和B藥物同時出現的頻率；置信度表示A藥物出現的前提下B藥物的出現概率；提升度表示使用A藥物的同時使用B藥物的比例與使用B藥物比例的比值，提示規則的可靠性，提升度＞1表示關系是有效的強關聯關系。

2 結果

2.1 藥物頻次

135首處方共涉及中藥176味，用藥頻次前15味高頻藥物詳見表1。

表1 呂文良治療PLC的135首處方高頻藥物（前15味）

2.2 藥物性味歸經

對176味藥物的四氣、五味、歸經進行統計分析，詳見圖1～圖3。藥性以寒性最多，其次為微溫、平性、溫性、微寒、涼性、熱性、大寒、大熱。藥味以苦味最多，其次為甘味、辛味、酸味。藥物歸經以脾、肺、肝、胃經為主。

圖1 呂文良治療PLC的176味中藥藥性雷達圖

圖2 呂文良治療PLC的176味中藥藥味雷達圖

圖3 呂文良治療PLC的176味中藥歸經雷達圖

2.3 藥物功效

呂教授治療PLC用藥共涉及功效314種，常用藥物功效為清熱解毒、清熱燥濕、利水消腫、瀉火解毒、燥濕化痰、生津養血、行滯通痹、補氣升陽、托毒排膿和固表止汗，尤以清熱解毒燥濕類藥物為多，前10位高頻藥物功效見圖4。

圖4 呂文良治療PLC的176味中藥高頻功效（前10位）

2.4 聚類分析

對前15味高頻藥物進行聚類分析，采用絕對值距離法，距離類型設置為最長距離，得到聚類樹狀圖（見圖5）和5個聚類組，聚類分析結果見表2。

圖5 呂文良治療PLC高頻藥物聚類樹狀圖

表2 呂文良治療PLC高頻藥物聚類分析

2.5 關聯規則分析

設最小支持度閾值0.2，最小置信度閾值0.8[11]，按支持度排序前10的關聯規則見表3，按提升度排序前10的關聯規則見表4。

表3 呂文良治療PLC的135首處方支持度前10位藥物關聯 （支持度≥0.2，置信度≥0.8）

黃芪與焦山楂、焦麥芽、焦六神曲之間的關聯關系出現頻率高且支持度較高，表明其是處方的核心藥物。姜厚樸-苦杏仁、黃芩-黃連、半枝蓮-半邊蓮、法半夏-茯苓、牛黃-白花蛇舌草等關系提升度較高，是呂教授臨床治療PLC常用藥對。

表4 呂文良治療PLC的135首處方提升度前10位藥物關聯 （支持度≥0.2，置信度≥0.8）

2.6 復雜網絡分析

使用古今醫案云平臺V2.2.2復雜網絡分析功能，設邊權重＞100，得到治療PLC處方核心藥物網絡，該網絡由黃芪、防風、黃連、黃芩、焦山楂、焦麥芽、焦六神曲、法半夏、茯苓、陳皮、姜厚樸、白芍、白花蛇舌草、半枝蓮、熊膽粉、芒硝共16味藥物組成，見圖6。

圖6 呂文良治療PLC處方復雜網絡（邊權重＞100）

3 討論

本研究共收集135首處方，共涉及中藥176味、功效314種。研究發現，呂教授用藥性味合參，揣摩寒熱，運籌補瀉，兼顧歸經，以平為期。其中藥物歸經以脾、肺、肝、胃經為主，藥性以寒、溫、平為重，藥味以苦辛、酸甘為主，治療以清熱解毒燥濕、益氣養血化瘀為重。擅用苦辛起清熱燥濕解毒之效，以酸甘行益氣養血之功。呂教授認為，PLC發病與現代生活習慣密切相關，濕熱毒瘀是其關鍵病理因素。現今生活節奏快，人們身心壓力大，易情志不暢，肝氣郁滯，再添飲食不節，思慮繁復，易脾氣受損，運化不利。久則木氣疏泄失常，郁而化火，肝體陰傷，氣血乖戾，脾土壅塞，濕蘊生熱，三焦不寧，瘀毒膠結，更損正氣，正愈虛，邪愈盛，兩相為害，循環無端，病體難復。治療當以扶正祛邪、養肝健脾、調氣和血、解毒化瘀為法。因證立法，以法處方，用藥宜清熱解毒不寒涼，燥濕利水不傷陰，活血化瘀不峻烈，益氣健脾不壅塞，治一臟而調數臟。

通過關聯規則分析可得到黃芪與焦山楂、焦六神曲、焦麥芽是處方的重要藥物，并屬高頻用藥前4位，符合呂教授常用黃芪為君，焦山楂、焦六神曲、焦麥芽為藥組辨治肝病的臨床經驗[12-13]。藥物配伍分析還得到5組常用藥對，提示呂教授常將姜厚樸與苦杏仁相須為用，以苦杏仁疏利開通、破壅降逆、調理氣分之郁，厚樸苦泄實滿、溫散濕滿、辛開苦降、調暢三焦氣機[13]；以茯苓、法半夏利濕祛痰，健脾助運；以黃芩、黃連配伍清上中兩焦濕熱，解毒瀉火；以半枝蓮、半邊蓮清熱解毒，化瘀祛邪；以牛黃、白花蛇舌草肅肝解毒，滌清肝經濕熱癌毒。

高頻藥物聚類分析得到5個聚類組，為呂教授治療PLC的常用藥對或藥組。常用藥組C5調治PLC病程中出現的乏力疲憊、食欲不振等癥狀，呂教授贊同張景岳“肝無補法者，以肝氣之不可補，而非肝血之不可補”的肝虛不受補思想，認為治肝當柔，益氣即是柔肝補肝之法。故以黃芪調肝之氣，助肝用，并取焦山楂、焦六神曲、焦麥芽焦香性味以消食醒脾，化滯留蓄中焦所成之積。再配以黃芩、黃連清熱燥濕解毒，兩者皆味苦性寒，適于肝脾易被濕熱所困之性，諸多基礎研究證實其可通過多靶點抑癌[14-15]，與前藥共奏祛邪扶正之效。C4茯苓、法半夏共用健脾祛濕化痰，既可調暢脾胃樞機，亦可佐制芩連等寒涼之性。C3陳皮氣溫味苦辛，可理氣健脾，燥濕化痰，《本草經解》言其“同補氣藥補氣，同破氣藥破氣，同消痰藥去痰，同消食藥化食，各從其類以為用也”，配伍熊膽粉走肝膽二經，瀉肝脾二臟氣血日虛、閉塞日甚所成之邪毒。C2白芍養血柔肝，活血而不行血，化瘀而不散瘀，配合白花蛇舌草、半枝蓮以清熱解毒，祛邪抗癌[16-17]。C1主予邪以出路，引逆氣邪毒從矢氣二便而出，使全方配伍有出有入，有消有補，推陳出新，如《名醫別錄》言芒硝“主五臟積聚……除邪氣，破留血、腹中痰實結搏，通經脈，利大小便及月水”，《藥性論》言姜厚樸“宿食不消，除痰飲，去結水，破宿血，消化水谷，止痛”，是以濕濁祛而不滯，毒瘀散而不傷，氣調血和，邪祛正復。

通過復雜網絡分析提取出的核心處方體現了呂教授治療PLC清熱解毒不苦寒、燥濕利水不傷陰、活血化瘀不峻烈、益氣養血不壅塞的用藥特色及養肝健脾、調氣和血、解毒化瘀、扶正祛邪的治療思想。方中君藥黃芪既可培補正氣，還可鼓動正氣祛邪，配伍斂陰益營、土中瀉木的白芍，祛邪扶正，調氣和血。見肝之病，知肝傳脾，存一分胃氣，即是留一分生機，故常用焦山楂、焦六神曲、焦麥芽、茯苓顧護脾胃，中焦健運有力，氣血生化有源，正氣足則邪無所遁，自可磨積消滯，再伍防風之善驅風，使外有所衛，內有所據，以增其扶正固本、行氣通絡之功。佐法半夏、陳皮理氣健脾，以調代補，亦可佐制清熱解毒抗癌之藥，調整寒熱，防止苦寒傷胃。以白花蛇舌草、熊膽粉、半枝蓮、黃芩、黃連解毒化瘀，祛PLC邪毒壅聚、營衛凝澀、氣滯血瘀之實。并輔以姜厚樸、芒硝蕩滌宿邪，推陳出新，幫助肅清機體內環境，祛其邪實之質，斷其滋生之根。

綜上所述，本研究通過數據挖掘方法總結了呂文良教授治療PLC的治療思想及用藥特色，可為中西醫結合治療PLC的研究及用藥提供參考。