在磁共振陰性的患者中經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)診斷前列腺癌的預(yù)測(cè)模型

白 松 吳 斌

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 泌尿外科（遼寧沈陽 110004）

前 言

前列腺癌是世界上第二大常見的癌癥[1]。 在美國每7 名男性中就有1 人， 世界范圍內(nèi)每25 名男性就有1人可能在其有生之年患前列腺癌[2]。 因此，在一般人群中進(jìn)行廣泛的篩查是十分必要的。 經(jīng)超聲引導(dǎo)下前列腺活檢是目前診斷前列腺癌的常用方法， 通過經(jīng)直腸或經(jīng)會(huì)陰途徑進(jìn)行[3]。 然而，研究表明，超聲引導(dǎo)下前列腺活檢的假陰性率為20%-40%[4]，導(dǎo)致許多沒有前列腺癌的男性進(jìn)行不必要的活檢。 此外，活檢也有并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括出血、疼痛和感染，以及可能導(dǎo)致危及生命的膿毒血癥[5]。

過去的十余年中，多參數(shù)磁共振成像（mpMRI）在前列腺癌的診斷中發(fā)揮著越來越大的作用， 正在改變前列腺癌的診斷途徑，減少了25%的不必要的活檢，提高了有臨床意義前列腺癌的檢出率。 最新的指南也推薦在穿刺活檢術(shù)之前行mpMRI 檢查。 然而，最近發(fā)表的一項(xiàng)重要的Meta 分析評(píng)估了mpMRI 在近2000 例患者中診斷前列腺癌的準(zhǔn)確性[6]，其中12 項(xiàng)不同的研究中報(bào)告的陰性預(yù)測(cè)值NPV 為63%-98%。許多其它研究也發(fā)現(xiàn)，在MRI 陰性的患者中，有5%-15%前列腺癌被漏診[7,8]。 最近的一項(xiàng)Meta 分析指出[9]，如果PSA 密度（PSAD）較低，MRI 結(jié)果陰性的男性可以安全地避免行前列腺活檢， 同時(shí)他們建議使用PSAD＜0.15 ng/ml/ml 作為截?cái)嘀怠?另一項(xiàng)對(duì)來自前瞻性數(shù)據(jù)庫的1149 名 男 性 的 研 究 還 發(fā) 現(xiàn)，MRI 陰 性、PSAD＜0.15 ng/ml/ml 以及既往前列腺活檢陰性的患者可以避免再次活檢。

在磁共振陰性的患者中， 經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)診斷前列腺癌的預(yù)測(cè)因素并不清楚，相關(guān)研究非常少且結(jié)果也不一致， 這類患者的臨床決策是醫(yī)生面臨的難題。 此外， 目前還沒有這樣的預(yù)測(cè)模型。 因此我們旨在建立和驗(yàn)證一個(gè)模型，以預(yù)測(cè)在MRI陰性患者中經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)診斷前列腺癌的概率。

方 法

一、研究設(shè)計(jì)和納入排除標(biāo)準(zhǔn)

我們回顧性地收集了2014 年1 月1 日至2020 年6 月30 日期間在我們中心接受經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下（TRUS）前列腺活檢術(shù)且MRI 陰性的患者的臨床資料。根據(jù)納入、 排除標(biāo)準(zhǔn)最終共有1062 名患者被納入，依據(jù)患者行前列腺穿刺活檢術(shù)的日期將患者分為兩個(gè)數(shù)據(jù)集：在2014 年1 月1 日至2017 年12 月31 日期間的728 名患者為建模集， 在2018 年1 月1 日至2020 年6月30 日期間的334 名患者為驗(yàn)證集，詳見圖1。臨床研究登記號(hào)UIN 為ChiCTR2000040667。

納入標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡大于18 歲的男性患者，接受TRUS 引導(dǎo)下系統(tǒng)前列腺穿刺活檢術(shù)， 多參數(shù)MRI（PI-RADS 2.0 評(píng)估m(xù)pMRI 評(píng)分＜3 分），經(jīng)直腸超聲陰性（無低回聲結(jié)節(jié)），直腸指檢陰性。 PSA≤30 ng/ml（以符合篩查人群特征），mpMRI 與活檢間隔＜3 個(gè)月。 排除標(biāo)準(zhǔn)為：既往前列腺癌患者，有手術(shù)治療良性前列腺增生（BPH）病史，無MRI 資料（如：有體內(nèi)金屬植入物等）；急性尿路感染、急性前列腺炎，以及在活檢前6 個(gè)月內(nèi)服用5α 還原酶抑制劑或抗雄激素藥物的患者（影響PSA 檢測(cè)結(jié)果）。

二、經(jīng)尿道超聲引導(dǎo)下系統(tǒng)性前列腺穿刺活檢術(shù)

前列腺穿刺活檢術(shù)的適應(yīng)癥：持續(xù)的PSA＞10ng/ml或4-10ng/ml 且伴有異常的比值（f/t PSA ＜0.16）。 根據(jù)指南局麻下行TRUS 引導(dǎo)的系統(tǒng)性12 針前列腺穿刺活檢術(shù)[4]。 在至少1 個(gè)穿刺活檢組織中存在Gleason 評(píng)分為3+3 分（國際泌尿病理學(xué)會(huì)≥1 組） 或更高（7-10分），定義為前列腺癌[10]。 前列腺癌分組和Gleason 評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)是2014 年國際泌尿外科病理學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[11]。

三、多參數(shù)MRI

采用3.0 T MRI(Philips Healthcare Ingenia 3.0,Best,The Netherlands)，包括水平位T2-weighted(T2WI),diffusion-weighted images (DWI),apparent diffusion coefficient (ADC) maps (b=1400s/mm2), and dynamic contrast enhanced imaging(DCE)。 多參數(shù)MRI 的PI-RADS 2.0版本評(píng)分為1-2 分時(shí)定義為MRI 陰性。

圖1 建模集和驗(yàn)證集患者的納入流程圖（A：建模集B：驗(yàn)證集）

四、收集資料

收集患者的人口學(xué)資料 （年齡和身高體重指數(shù)BMI）、合并癥（ASA 評(píng)分、糖尿病、冠心病和高血壓）、既往前列腺活檢病史和前列腺癌家族史、臨床癥狀（血尿和下尿路癥狀LUTS） 和PSAD。 使用基于MRI 的數(shù)據(jù)測(cè)量前列腺體積（寬度×長(zhǎng)度×高度×π/6）。 將血清總PSA 除以前列腺體積來計(jì)算PSAD。 國際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS)＞7 分定義為L(zhǎng)UTS 陽性。

五、統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)分析使用SPSS 22.0 for Windows (IBM，Armonk，NY，USA)，Stata 15.0 (Stata Corp.，College Station，TX，USA)和R 軟件(3.0.1 版；http://www.Rproject.org)。 研究中使用的R 包是“rms”和“glmnet”。 用Kol mogorov-Smirnov test 進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的連續(xù)變量表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，非正態(tài)分布的連續(xù)變量表示為中位數(shù)（四分位間距）。計(jì)量資料使用頻數(shù)（比例%）表示。 單因素Logistic 回歸用于單因素分析。 雙尾P＜0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

建模方法： 使用LASSO 回歸篩選預(yù)測(cè)變量(The least absolute shrinkage and selection operator), 隨著懲罰函數(shù)lambda(λ)的增大，各變量的系數(shù)逐漸縮小直至趨近于零， 使用交叉驗(yàn)證選擇最優(yōu)λ 值， 在最優(yōu)λ 值處（λ=0.005）系數(shù)未歸零的變量為最終納入預(yù)測(cè)模型的變量。然后使用多因素Logistic 回歸建模。驗(yàn)證方法：該預(yù)測(cè)模型采用時(shí)序外驗(yàn)證， 采用C 指數(shù)即AUROC 評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度； 采用unreliability 和Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)價(jià)一致性； 采用臨床決策曲線 （DCA,decision curve analysis）評(píng)價(jià)臨床適用性。

圖2 LASSO 回歸篩選變量過程

結(jié) 果

共有728 名患者被納入建模集，334 名患者被納入驗(yàn)證集。 在建模集和驗(yàn)證集中分別有145 名（19.90%)和63 名(18.90%）患者診斷為前列腺癌。 單因素分析發(fā)現(xiàn)，診斷為前列腺癌的患者年齡更大，PSAD 更高，LUTS 癥狀的比例和既往前列腺穿刺活檢陰性的比例更低，表1。

表1 建模集和驗(yàn)證集中患者的單因素分析

通過Lasso 篩選預(yù)測(cè)變量（圖2）， 結(jié)果顯示年齡、BMI、既往前列腺活檢陰性史、LUTS 和PSAD 為有效的預(yù)測(cè)因子， 其中PSAD 的預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)(OR=369.952)。在這個(gè)結(jié)果的基礎(chǔ)上，建立預(yù)測(cè)模型，圖3 和表2。該模型的診斷前列腺癌概率的截?cái)嘀禐?1%， 敏感性為72.41%，特異性為80.96%。

表2 預(yù)測(cè)模型參數(shù)及ROC 曲線下面積

圖3 在MRI 陰性患者中經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)診斷前列腺癌的預(yù)測(cè)模型

建模集和驗(yàn)證集的C 指數(shù)AUROC 分別為0.841（P＜0.001）和0.844（P＜0.001），見圖4A 和4B。 一致性檢驗(yàn)中unreliability test statistic P=0.442,Hosmer-Lemeshow P=0.865。 決策曲線表明， 如果患者的截?cái)嘀翟?0%～95%之間，則該模型具有良好的臨床適用性，該模型的截止值為21%，在此范圍內(nèi)，見圖4D。

圖4 預(yù)測(cè)模型區(qū)分度、一致性和臨床適用性的驗(yàn)證

預(yù)測(cè)模型使用舉例說明， 一個(gè)70 歲的男性患者（26 分）、BMI 為26 kg/m2 (8 分)、PSAD 0.6 ng/ml（33分)，有前列腺穿刺活檢病史(0 分），沒有LUTS 癥狀（12 分），總計(jì)得79 分。 那么這個(gè)患者在行TRUS 引導(dǎo)下的系統(tǒng)前列腺活檢后診斷前列腺癌的概率約為50%（圖5），超過了該預(yù)測(cè)模型的截?cái)嘀?1%。

圖5 舉例：在MRI 陰性患者中經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)診斷前列腺癌的預(yù)測(cè)模型

討 論

我們建立和驗(yàn)證了一個(gè)預(yù)測(cè)模型， 旨在預(yù)測(cè)MRI陰性患者中經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺活檢術(shù)診斷前列腺癌的概率。 在本研究中，分別有19.9%和18.9%的患者在建模集和驗(yàn)證集中被診斷為前列腺癌。 這個(gè)預(yù)測(cè)模型包含5 個(gè)預(yù)測(cè)因素，分別為年齡、身高體重指數(shù)、既往前列腺活檢陰性、LUTS 和PSAD， 其中PSAD 是最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子。

PSA 是由前列腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種雄激素調(diào)節(jié)的絲氨酸蛋白酶。 由于PSA 是非癌癥特異性指標(biāo)而受到限制[9,12]，多參數(shù)MRI 聯(lián)合PSA，可以提高NPV，但明顯低于聯(lián)合PSAD[9]。因此我們使用PSAD 這個(gè)指標(biāo)。在本研究中，PSAD 是最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，在MRI 結(jié)果陰性的患者中與前列腺癌的診斷呈正相關(guān)。 一項(xiàng)來自前瞻性數(shù)據(jù)庫的對(duì)1149 名男性的研究發(fā)現(xiàn)，MRI 陰性的患者如果伴有PSAD＜0.15ng/ml/ml，既往前列腺活檢陰性可以安全地避免活檢[13]。 這一結(jié)論也符合Padhani 等[14]人的結(jié)論， 他提出活檢不應(yīng)在MRI 陰性且PSAD 在0.1～0.15ng/ml/ml 的患者中進(jìn)行。另一項(xiàng)對(duì)1255 例患者的回顧性研究也表明，年齡、PSA 和PSAD 都是基于多因素分析的前列腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子， 其中PSAD 是最強(qiáng)的預(yù)測(cè)[15]。 這些結(jié)果與我們的結(jié)論是一致的。

LUTS 和BPH 相對(duì)常見， 其患病率均隨年齡而增加[16]。 BPH 是LUTS 的常見原因，常與前列腺癌疾病共同存在[17]，通常伴有LUTS 的患者更傾向于接受PSA篩查[18]。 一些研究已經(jīng)探索了前列腺癌、BPH 和LUTS 之間的關(guān)系[19-23]，然而研究結(jié)論并不一致。 一些研究認(rèn)為L(zhǎng)UTS 與前列腺癌呈正相關(guān)[19,20]，而另一些研究則沒有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)[21,22]。 相比之下，斯德哥爾摩的一項(xiàng)前瞻性的包括4579 名患者的研究卻發(fā)現(xiàn)，前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與IPSS 評(píng)分的增加成負(fù)相關(guān)，活檢后診斷前列腺癌的患者比例約為IPSS 低的患者的兩倍 （21%對(duì)12%）。Franlund 等人[23]也發(fā)現(xiàn)LUTS 與前列腺癌的診斷呈負(fù)相關(guān)(OR=0.78,0.63-0.98)。 這種負(fù)相關(guān)的可能原因是LUTS 通常與前列腺體積的增加有關(guān)，而前列腺體積的增加又與PSA 水平的增加成正比[24]。 在BPH 中腺瘤的生長(zhǎng)發(fā)生在前列腺的移行區(qū)，靠近尿道，因此容易導(dǎo)致LUTS，而前列腺癌往往發(fā)生在外周區(qū)，遠(yuǎn)離尿道，因此不太可能導(dǎo)致LUTS，尤其是當(dāng)病變較小的時(shí)候[25]。

在本研究中，年齡被確定為前列腺癌的預(yù)測(cè)因子。前列腺癌的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加， 一項(xiàng)對(duì)尸檢研究的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，小于30 歲的男性中前列腺癌的發(fā)現(xiàn)率為5%，每10 年風(fēng)險(xiǎn)增加1.7 倍，79 歲以上的男性中，前列腺癌的發(fā)現(xiàn)率為59%。此外，Panebianco 等人[15]也發(fā)現(xiàn)，多因素分析之后，年齡的增長(zhǎng)是前列腺癌的顯著危險(xiǎn)因素。

既往前列腺活檢陰性是診斷前列腺癌的另一個(gè)預(yù)測(cè)因子，這一結(jié)果鞏固了既往的研究結(jié)論[26-28]，表明在MRI陰性且伴有既往活檢陰性的患者中避免進(jìn)行重復(fù)活檢是非常可靠的，這一結(jié)論與近期的研究結(jié)果也一致[13,15]。

BMI 也是診斷前列腺的預(yù)測(cè)因素， 而且成正相關(guān)性。 在一項(xiàng)前瞻性的包含4587 名患者的前瞻性隊(duì)列中也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于正常體重和超重的男性來說，體重逐漸增加與前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)[29]。然而，在包括6729 名患者的REDUCE 研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖與低級(jí)別前列腺癌成負(fù)相關(guān)（OR:0.79，p=0.01），但與高級(jí)別前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)（OR:1.28，p=0.042）[30]。 這種影響似乎主要是由身高體重指數(shù)的環(huán)境決定因素來解釋的， 而不是遺傳性的身高或體重指數(shù)[31]。

這項(xiàng)研究有幾個(gè)局限性。 首先，這是一項(xiàng)在單中心進(jìn)行的回顧性研究，可能存在選擇偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。 第二，這項(xiàng)研究沒有納入新的分子標(biāo)記物， 如前列腺癌抗原-3（PCA3），4-激肽釋放酶（4K）和前列腺健康指數(shù)（PHI）。 第三，前列腺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是前列腺大體標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查， 而我們采用的是前列腺穿刺活檢標(biāo)本作為參照。第四，這個(gè)研究沒有后續(xù)隨訪數(shù)據(jù)，因此前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可能被低估了。 最后，這個(gè)預(yù)測(cè)模型需要在多中心和更大的隊(duì)列中進(jìn)行外部驗(yàn)證，以評(píng)估其適用性。盡管如此，據(jù)我們所知， 這是第一個(gè)基于大樣本的在MRI 陰性患者中TRUS 引導(dǎo)下前列腺活檢診斷前列腺癌的預(yù)測(cè)模型。這些發(fā)現(xiàn)有助于我們進(jìn)一步對(duì)MRI 陰性意義的解讀。

本研究提供了一個(gè)在MRI 陰性患者中前列腺活檢前對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)模型， 這可以幫助臨床醫(yī)生決定是否需要對(duì)其進(jìn)行活檢。 對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可以進(jìn)行監(jiān)測(cè)， 這樣可以避免不必要的活檢和潛在的過度治療， 對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高的患者可以采取多次穿刺或者甚至飽和穿刺，以避免漏診。