重組人促紅細胞生成素聯(lián)合三磷酸胞苷二鈉治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床觀察

馮姝華 孫瑜 劉友紅 楊林

（1 河南科技大學第一附屬醫(yī)院兒科 洛陽471003；2 河南省洛陽市第五人民醫(yī)院心身醫(yī)學科 洛陽471000）

新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）是指胎兒或新生兒于出生前、出生時或出生后因血液循環(huán)氣體交換發(fā)生障礙導致血氧供給不足，引發(fā)腦血流量減少或暫停，最終導致腦損傷的一種疾病[1]。 臨床治療新生兒HIE 多是以消除因缺氧缺血引起的能量代謝障礙、修復受損神經(jīng)細胞為原則實施藥物治療[2]。 三磷酸胞苷二鈉（CTP） 是一種能夠促進缺血腦細胞存活、延緩及恢復的藥物[3]；重組人促紅細胞生成素（rhEPO）則是有保護神經(jīng)、促進神經(jīng)營養(yǎng)供給、改善血管生成功能的藥物。 基于此， 本研究主要探討rhEPO 聯(lián)合CTP 治療新生兒HIE 的臨床效果。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年3 月～2020 年3 月我院收治的92 例新生兒HIE 患兒， 按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各46 例。 對照組男24 例，女22 例；胎齡37～42 周，平均（39.52±1.16）周；體質量2 953.44～3 956.12 g， 平均體質量（3 082.42±410.22）g；發(fā)病時間1～3 d，平均（1.55±0.06）d。 觀察組男21 例， 女25 例； 胎齡38～41 周， 平均（39.40±1.11）周；體質量2 978.15～3 783.25 g，平均體質量（3 015.13±406.17）g；發(fā)病時間1～5 d，平均（1.54±0.01）d。兩組一般資料比較無顯著差異（P＞0.05），有可比性。 本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，且患兒家長均自愿簽署知情書。

1.2 入選標準 （1）納入標準：分娩過程中有窒息史；經(jīng)腦電圖檢查提示存在腦功能障礙；1 min 新生兒阿普加評分（Apgar 評分）≤3 分，5 min Apgar 評分≤5 分；神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)癥狀，且持續(xù)時間已超過24 h。（2）排除標準：合并先天性宮內(nèi)或遺傳性疾病者；對本研究所用藥物存在禁忌者； 已經(jīng)接受其他方案治療者；心、肺功能嚴重障礙者。

1.3 治療方法 兩組均先接受常規(guī)治療，維持良好的通氣、 換氣功能， 使血氣和pH 值保持在正常范圍。 窒息復蘇后低流量吸氧6 h，有青紫呼吸困難者加大吸入氧濃度和延長吸氧時間； 維持血糖在正常高值（5.0 mmol/L），保證神經(jīng)細胞代謝所需；生后3d 內(nèi)加強生命體征、血氣、電解質、血糖監(jiān)護。

1.3.1 對照組 給予CTP 治療：將20 mg 注射用三磷酸胞苷二鈉（國藥準字H11022299）加入5%葡萄糖10 ml 中，緩慢靜脈滴注，1 次/d，輕、中度者持續(xù)滴注7～14 d，重度者持續(xù)滴注14～21 d。

1.3.2 觀察組 給予rhEPO 聯(lián)合CTP 治療： 皮下注射rhEPO 注射液（國藥準字S19980001），按體質量計算給藥劑量，150 IU/kg， 輕、 中度者每3 天1次，重度者每2 天1 次，持續(xù)3 周。

1.4 觀察指標 （1）治療過程中，觀察并記錄兩組意識好轉時間、 肌張力好轉時間、 原始反射好轉時間、一般反應好轉時間。（2）分別于治療前、治療7 d、治療21 d 后， 利用新生兒行為神經(jīng)測定量表（NBNA）[4]對兩組神經(jīng)癥狀進行評分。NBNA 包括對外界環(huán)境或刺激的適應力、 被動肌張力、 主動肌張力、原始反射、一般反應，共20 個小項目，每個小項目采用0～2 分的三等級評分，總分40 分，評分越高表示神經(jīng)恢復越好。 此測試需在光線偏暗且安靜的環(huán)境中10 min 內(nèi)完成，患兒需處于清醒狀態(tài)。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0 軟件處理數(shù)據(jù)，以（±s）表示計量資料，組間比較用t檢驗，組間比較用單因素方差分析，P＜0.05 差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀好轉時間對比 觀察組意識好轉時間、肌張力好轉時間、原始反射好轉時間、一般反應好轉時間均短于對照組， 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組臨床癥狀好轉時間對比（d，±s）

表1 兩組臨床癥狀好轉時間對比（d，±s）

一般反應好轉時間對照組觀察組組別 n 意識好轉時間肌張力好轉時間原始反射好轉時間46 46 7.81±1.63 3.44±0.60 4.09±1.73 2.92±1.51 3.456 0.001 6.68±1.55 4.87±1.49 5.710 0.000 4.97±1.51 2.12±0.54 t P 8.669 11.091 0.000 0.000

2.2 兩組NBNA 評分對比 治療前， 兩組NBNA評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療7 d、21 d 后， 兩組NBNA 評分均較治療前有所提升，且觀察組均高于對照組， 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組NBNA 評分對比（分，±s）

表2 兩組NBNA 評分對比（分，±s）

組別 n 治療前 治療7 d 后 治療21 d 后 F P對照組觀察組46 46 124.740 212.399 0.000 0.000 t P 18.15±4.54 18.59±4.33 0.476 0.636 24.55±3.24 26.62±3.35 3.012 0.003 30.68±3.51 35.48±4.05 6.075 0.000

3 討論

新生兒HIE 主要表現(xiàn)為興奮激惹、 昏迷等，嚴重者會出現(xiàn)驚厥、抽搐、呼吸暫停等，極易引發(fā)急性死亡或慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷。 新生兒HIE 的治療關鍵在于糾正因缺氧窒息引起的內(nèi)環(huán)境紊亂及器官功能損傷，盡快恢復神經(jīng)細胞正常的能量代謝。 在常規(guī)治療的基礎上，應用神經(jīng)保護類藥物、改善腦細胞類藥物，能使神經(jīng)細胞能量代謝恢復正常，修復或再生受損神經(jīng)細胞，規(guī)避或降低神經(jīng)細胞死亡[5]。

本研究結果顯示，觀察組的臨床癥狀好轉時間均短于對照組；治療7 d、21 d 后，兩組NBNA 評分均較治療前有所提升，且觀察組均高于對照組。 這表明應用rhEPO 聯(lián)合CTP 治療新生兒HIE 可進一步縮短臨床癥狀好轉時間，促進神經(jīng)行為恢復。CTP能參與機體的磷脂類合成與代謝，是腦磷脂合成與核酸代謝的中間產(chǎn)物和能量來源。 CTP 還可作用于三磷酸尿苷氨化酶轉換成腺苷三磷酸，快速提高腦組織的耐缺氧能力，為神經(jīng)細胞的代謝提供能量[6]。同時，CTP 能參與腦啡肽和氨基酸的合成， 促進神經(jīng)細胞及腦血管的修復再生， 恢復腦細胞線粒體與內(nèi)質網(wǎng)功能，改善神經(jīng)細胞興奮性與傳導性，提高腦代謝能力。 此外，CTP 具備加強神經(jīng)元抗缺血能力、恢復半影區(qū)神經(jīng)元能力、 降低缺血損傷的神經(jīng)元數(shù)量的作用，利于神經(jīng)元存活。但該藥偶有發(fā)熱、皮疹、丙氨酸氨基轉氨酶升高等不良反應發(fā)生。 rhEPO 主要有以下作用：（1）可以作為興奮性氨基酸神經(jīng)毒性拮抗劑被使用；（2）可以抑制一氧化氮轉導的氧自由基，并阻抗其毒性，發(fā)揮神經(jīng)保護作用；（3）可以調節(jié)突觸內(nèi)神經(jīng)的轉達；（4） 可以提升抗凋亡蛋白Bcl-xL 的表現(xiàn)，阻止神經(jīng)元遲發(fā)性死亡[7～8]。 除了上述作用外，rhEPO 還對人體受到的多種應激（如機械損傷、炎癥等）損傷均具備較強的神經(jīng)保護作用[9～10]。新生兒的血腦屏障發(fā)育不完整，因HIE 造成血腦屏障受損，從而導致神經(jīng)元大量凋亡，神經(jīng)細胞數(shù)目驟減， 所以運用CTP 及rhEPO 可有效阻止或降低神經(jīng)細胞死亡，提高神經(jīng)細胞代謝，改善腦血流，減輕腦損傷。

綜上所述， 采用rhEPO 聯(lián)合CTP 治療新生兒HIE，能夠有效加快臨床癥狀轉歸，提高行為神經(jīng)恢復能力，促進患兒恢復，值得廣泛應用。