蛋白S缺乏導致以腸梗阻為表現的青年缺血性結腸炎2例分析

崔海宏 方 勇 張振華 王小鵬 秦 銳 賈榮杰

中國人民解放軍第305醫院消化科(100017)

缺血性結腸炎(ischemic colitis, IC)是指由結腸血管閉塞性或非閉塞性疾病所致的供血不足引起腸道損害的一組綜合征。該病可發生于任何年齡段，但多見于有相關基礎疾病的老年人，如高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥等；早期癥狀多不典型，主要包括腹痛、腹瀉、便血等[1-4]。中青年IC患者相對少見，本文總結了2例存在蛋白S(protein S)缺乏、以腸梗阻為主要表現的青年IC患者，以期為該病的臨床診治提供更多思路。

病例1：患者女性，26歲，因“腹痛、發熱伴停止排氣、排便7 d”至中國人民解放軍第305醫院急診科就診。腹部和盆腔CT檢查示腸梗阻，部分橫結腸腸壁均勻性增厚，遂收治入院。詢問病史，自訴1個月前進食大量海鮮后腹瀉3 d，于當地醫院治療后好轉。7 d前出國旅游，因進食不規律出現腹痛、發熱，體溫最高39.0 ℃，7 d未排便。于國外醫院接受結腸鏡下灌洗以緩解腸梗阻，內鏡報告診斷為“缺血性腸炎”。既往長期口服屈螺酮炔雌醇片避孕，有便秘史。

入院體格檢查：體溫38.1 ℃，脈搏88次/min，呼吸18次/min，血壓110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；心、肺無異常；腹部膨隆，肌緊張，左下腹壓痛，無反跳痛，未聞及腸鳴音。實驗室檢查：血常規白細胞17.6×109/L，中性粒細胞84.7%，血鉀3.1 mmol/L，前白蛋白199 mg/L，其他生化指標均無異常。予禁食、腸外營養支持治療，頭孢米諾抗感染，補充電解質，灌腸后解出約500 g硬結糞便，腸梗阻緩解，腹痛明顯好轉，逐漸過渡為腸內營養，并予乳果糖口服溶液通便。復查腹部增強CT示結腸肝曲、橫結腸、脾曲腸壁彌漫性增厚(圖1)，以黏膜下水腫為著，不能排除炎癥或IC，建議行內鏡檢查。胃鏡檢查示非萎縮性胃炎。結腸鏡檢查示距肛門55～70 cm結腸黏膜充血、水腫，散在淺潰瘍形成，活檢鉗觸之質軟，于潰瘍處取活檢3塊；余所見結腸黏膜光滑，與病變黏膜有明顯界限(圖2)?；顧z病理示黏膜內固有腺體減少，伴淋巴細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，可見炎性肉芽組織形成(圖3)。繼續予通便治療，進食逐漸恢復，排便正常。

結腸肝曲、橫結腸、脾曲腸壁增厚

距肛門55～70 cm結腸黏膜充血、水腫，散在淺潰瘍形成，與正常腸段黏膜界限清晰

圖3 病例1結腸活檢病理示炎性肉芽腫形成(HE染色，×40)

出院后十余天，患者因受涼再次出現腹痛、停止排氣、排便，并再次入院治療。血常規白細胞計數和中性粒細胞百分比升高，腹部立、臥位平片示腸梗阻，繼續予禁食、灌腸通便治療，好轉后出院。之后上述癥狀仍反復發作，患者于2個月后至北京協和醫院消化內科就診，實驗室檢查：抗磷脂抗體譜陰性，狼瘡抗凝物陰性，抗核抗體譜陰性，過敏原均陰性，蛋白C 101%(正常值70%～140%)，蛋白S 55%(正常值76%～135%)。囑其停用口服避孕藥，予利伐沙班、乳果糖口服溶液等治療3個月，未再發生腸梗阻。

病例2：患者男性，22歲，因“間斷腹痛1年，發熱伴停止排氣、排便3 d”，急診擬診“不完全性腸梗阻”收治入院?；颊咦栽V1年前無明顯誘因腹瀉10余天，后自行緩解，之后逐漸出現便秘癥狀并加重，經常3～5 d排便一次，偶爾采取口服乳果糖口服溶液等方式通便。

入院體格檢查：體溫38.0 ℃，脈搏90次/min，呼吸18次/min，血壓125/75 mm Hg；心、肺無異常；腹部平軟，左下腹深壓痛，無反跳痛，腸鳴音活躍(12次/min)，肝脾肋下未及；周圍血管未見異常。實驗室檢查：血常規白細胞11.3×109/L，中性粒細胞78.7%，血鉀3.3 mmol/L，其他生化指標、腫瘤標志物、凝血功能等指標均正常。腹腔和盆腔CT檢查示結腸脾曲和乙狀結腸彌漫性增厚。結腸鏡檢查示結腸脾曲和乙狀結腸黏膜明顯充血、水腫，病變呈節段性分布，未見明顯管腔狹窄。予禁食、腸外營養、抗感染、灌腸、口服橄欖油等治療，腸梗阻緩解，進食恢復后出院。此后患者又因腸梗阻反復多次入院，治療過程中追問病史，自訴其父于1年前因下肢多發靜脈血栓形成就診于當地醫院血管外科，最終診斷為“蛋白S缺乏癥”。遂予查蛋白C和蛋白S，結果示蛋白C 110.7%，蛋白S 35.3%。蛋白S異常提示凝血功能障礙，易形成血栓，考慮此即為腸梗阻反復發作的主要原因。予抗凝治療，腸梗阻逐漸好轉。

討論：IC的主要病因為某一結腸腸段供血不足，大部分病變為可逆性[5]。易發生缺血的2個區域分別為右回結腸動脈末端(距腸系膜上動脈起始處最遠)和Drummond邊緣動脈(于結腸脾曲處沿結腸壁走行，構成腸系膜上、下動脈間的交通支)。多數IC患者系因供應結腸的小血管非閉塞性缺血所致，少數由微小栓子或血栓形成閉塞性缺血所致。IC可發生于從盲腸至直腸的任何部位，以乙狀結腸和降結腸病變最為常見，占比分別為57.1%和33.9%[3]。該病多見于60歲以上的老年人，多數患者合并高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥等基礎疾病[1-4]。一項病例對照研究[6]顯示，IC患者平均年齡為64.9歲，多因素條件logistic回歸分析顯示飲酒、腹部手術、高血壓、惡性疾病是全年齡段IC的危險因素；而在非老年人中，僅高血壓和使用瀉藥或灌腸具有顯著意義；老年人有顯著意義的危險因素為腹部手術、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、惡性疾病和使用抗血小板藥物。

IC患者最常見的臨床表現為腹痛、腹瀉、便血。此外，因病變腸段缺血導致腸蠕動減少和腸腔擴張，還可產生類似腸梗阻的表現，但臨床上以腸梗阻為首發表現的IC患者并不多見。如梗阻無法緩解，可能出現腹膜炎體征，有時需行剖腹探查術。王大廣等[7]報道了9例以腸梗阻為首發表現的老年IC患者，年齡在59～78歲之間，均有不同程度的高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥等基礎疾病。接受內科治療的IC患者，約2%病情會進一步發展。如出現腹痛進行性加劇、全身情況惡化，伴有白細胞計數升高、酸中毒等表現，提示有腸壞死可能時，應及時行腹部增強CT檢查以明確腸壞死范圍和程度，并行剖腹探查術[7]。本文2例患者均為青年，腸梗阻癥狀經腸外營養、抗感染、灌腸等治療后可緩解，但之后腸梗阻仍反復發作，需進一步查明病因。

對于可疑IC患者應盡快完善相關檢查[8]。應在起病后48 h內進行結腸鏡檢查，內鏡下表現為腸黏膜充血、水腫、瘀斑、黏膜下出血、黏膜呈暗紅色、血管網消失，可見部分黏膜壞死，繼而脫落、潰瘍形成，病變部位與正常黏膜界限清晰。一旦缺血改善，癥狀很快消失，內鏡下表現也迅速恢復正常。CT也是診斷性檢查的選擇之一，表現為非特異性的結腸壁增厚。本文2例患者經灌腸緩解腸梗阻癥狀后，結腸鏡檢查見結腸肝曲、橫結腸、脾曲或乙狀結腸黏膜充血、水腫，其余結腸黏膜正常。CT檢查亦顯示上述部位結腸壁彌漫性增厚改變。病例1為年輕女性，無基礎疾病，長期口服避孕藥物。絕大多數避孕藥物中含有孕激素或雌激素，兩者均可能影響機體凝血功能，導致血栓形成[9]。盡管雌、孕激素誘導IC發生的機制尚不清楚，但口服避孕藥應被認為是年輕女性IC發生的獨立危險因素[10-11]。病例1長期口服避孕藥物，具有血栓形成的高危因素，同時存在蛋白S缺乏，導致結腸缺血加重，引發IC。

蛋白S是一種維生素K依賴性非酶單鏈血漿糖蛋白，含有653個氨基酸，相對分子質量為70 690，血漿半衰期為70 h。其為蛋白C的輔助因子，能促進活化蛋白C(APC)結合于磷脂膜表面，加速APC介導的因子Ⅴa和Ⅷa失活。蛋白S缺乏可影響體內凝血與抗凝平衡，導致凝血功能亢進、血栓形成[12]。蛋白S主要在肝臟合成，部分可由內皮細胞、睪丸Leydig細胞和巨核細胞合成，血小板含有少量蛋白S。血漿中的蛋白S以兩種形式存在，游離蛋白S占40%，具有抗凝活性；結合蛋白S與補體C4b結合蛋白(C4bP)結合而無功能，占60%。美國一項發表于2004年的研究[13]納入18例IC患者行高凝狀態評估，發現5例患者存在凝血功能異常，包括因子Ⅴ和APC抵抗、蛋白S缺乏、凝血酶原20210G/A突變和抗心磷脂抗體陽性；IC患者的凝血功能障礙患病率(28%)明顯高于一般人群(8.4%)，提示凝血功能障礙可能是某些特發性IC的病因。2015年發表的一項研究[14]中，希臘學者對56例IC患者和44例具有IC危險因素但無IC證據對照者的血栓形成傾向和纖維蛋白原進行評估，結果顯示IC患者蛋白C和抗凝血酶水平降低。該研究同樣表明，高凝狀態在IC發病中起有至關重要的作用。對IC患者血栓形成傾向的綜合篩查顯示，72%的患者處于遺傳性或獲得性親血栓狀態[15]，前者包括抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏等，后者包括手術或創傷、長期制動、高齡、妊娠和產褥期、口服避孕藥、口服瀉藥、激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺乏等。本文病例1長期口服避孕藥，考慮為獲得性親血栓狀態可能性大；病例2有明確家族史，考慮為遺傳性親血栓狀態可能性大。

總之，蛋白C/蛋白S缺乏相關IC病例臨床報道較少。本文旨在提醒臨床醫師意識到蛋白S缺乏引起IC的可能性，且青年患者可能以腸梗阻為首發表現，從而提高對凝血功能障礙引發IC及其特異性臨床表現的認識。