熱性驚厥附加癥兒童的腦灰質(zhì)形態(tài)學分析

易 婷 魏偉安 金 科

熱性驚厥（fibrile seizure，F(xiàn)S）是小兒驚厥常見病因，通常發(fā)生于6 個月至6 歲兒童［1］。熱性驚厥附加癥（fibrile seizure plus，F(xiàn)S+）指FS 發(fā)作持續(xù)至6歲以后或者6 歲以后首次起病；亦可表現(xiàn)為首次發(fā)作在6個月至3歲，伴或不伴無熱性驚厥［2-3］。多數(shù)患者預后良好，少數(shù)FS+患兒可進展為海馬硬化或顳葉癲癇。該疾病發(fā)病機制尚不明確，主要與遺傳易感性、腦發(fā)育未成熟、髓鞘形成不完善及發(fā)熱等多方面因素相關(guān)［1］。兒童期腦發(fā)育具有很強的易損、易塑性，F(xiàn)S+患者是否存在異于常人的解剖學結(jié)構(gòu)，其智力、行為、學習能力及社會適應能力是否會受到影響尚不明確［4-5］。結(jié)構(gòu)像MRI 是皮質(zhì)定量可重復測量的穩(wěn)定性技術(shù)， 基于體素形態(tài)學測量（voxel-based morphology， VBM） 及基于表面形態(tài)學測量（surface-based morphology，SBM）方法能夠進行全腦的自動、全面、客觀分析，同時獲得灰質(zhì)體積和厚度［6］、腦溝深度、溝回指數(shù)［7］及分形維度［8］等多種量化參數(shù)，在兒童腦發(fā)育、FS、孤獨癥等疾病中得到諸多應用。本研究應用VBM 及SBM 技術(shù)分析FS+兒童灰質(zhì)結(jié)構(gòu)特點，為理解FS+兒童腦發(fā)育變化提供客觀的解剖學依據(jù)。

方 法

1. 臨床資料

回顧性分析2019年5月—2020年2月間在湖南省兒童醫(yī)院就診的FS+患者50 例。納入標準：①符合FS+診斷標準［1-2］；②年齡6～10 歲。排除標準：①顱腦損傷史；②神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病史；③服用已知對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用藥物者；④已知精神障礙性疾病史；⑤MRI掃描禁忌證；⑥MRI圖像差不能進行分析者。最后FS+組入組20 例，年齡6～10 歲（男性14名，平均年齡7.3 歲）。選取年齡、性別與之匹配的19 名無驚厥史正常兒童（男性14 名，平均年齡7.1歲）作為對照組。所有受試者家屬均簽署檢查知情同意書。所有受試者均未服用鎮(zhèn)靜藥物，進行MRI 檢查期間FS+患者未發(fā)病。

2. 檢查方法

應用德國西門子3.0T Skyra 磁共振掃描儀，8 通道頭部線圈進行掃描。所有受試者仰臥位平躺于MRI掃描艙內(nèi)并用泡沫墊固定以減少被試頭動。囑受試者在圖像采集過程中閉眼、保持靜止、均勻呼吸。被試適應磁體環(huán)境后，首先進行常規(guī)磁共振序列掃描以排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變，其具體參數(shù)如下。T2WI 軸位：重復時間（TR）=2 230 ms，回波時間（TE）=108 ms，矩 陣=256×256，視 野（FOV） =240 mm×240 mm，層厚=4 mm。T1WI 軸位：TR=800 ms，TE=15 ms， 層 厚=4 mm， FOV=240 mm×240 mm。 T2-FLAIR：TR=8 000 ms，TE=102 ms，層厚=4 mm，矩陣=256×256，反轉(zhuǎn)時間=2 369 ms，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm。T1 薄層結(jié)構(gòu)像：TR=2 300 ms，TE=2.33 ms，層厚=1 mm，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，掃描范圍包括全腦。

3. 圖像分析

所有數(shù)據(jù)采集后由檢查技師進行圖像質(zhì)量控制，符合影像診斷標準者傳入后處理服務器。應用基于SPM12 具有高重復性（R2=0.986）的Computational Anatomy Toolbox（CAT12）工具箱［9］（http：//dbm.neuro.uni-jena.de/cat12/）對腦結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進行自動化預處理：①將原始Dicom 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成Nifiti 格式，同時進行二次質(zhì)量控制；②將對照組根據(jù)DARTEL 工具箱創(chuàng)建模板；③所有數(shù)據(jù)根據(jù)CTA12 流程配準，進行灰白質(zhì)體積分割（每一體素大小為1 mm×1 mm×1 mm）、厚度估計以及溝回指數(shù)、腦溝深度及分形維度等表面參數(shù)估計；④檢查所有圖像的同質(zhì)性，對灰質(zhì)體積采用8 mm 平滑核，對皮質(zhì)厚度采用15 mm 平滑核，對溝回指數(shù)、腦溝深度及分形維度采用20 mm平滑核以提高信噪比。

4. 統(tǒng)計學分析

采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。對FS+組及對照組采用獨立樣本t檢驗比較年齡差異，用卡方檢驗比較性別差異。將FS+組及正常對照組灰質(zhì)體積應用CAT12 統(tǒng)計模型估計，組間灰質(zhì)體積的比較應用雙樣本t 檢驗，以全腦容積、年齡及性別作為協(xié)變量，F(xiàn)DR 校正，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)，以Neuromorphometrics 模板顯示差異腦區(qū)。

皮質(zhì)厚度圖像用CAT12 工具箱建立基于表面的線性模型，組間皮質(zhì)厚度、溝回指數(shù)、腦溝深度及分形維度比較采用雙樣本t 檢驗，年齡、性別作為協(xié)變量，采用FDR 對結(jié)果進行團塊校正，P＜0.05 的腦區(qū)為差異有統(tǒng)計學意義的部位，使用Desikan-Killiany腦模板顯示腦區(qū)。

結(jié) 果

FS+組與對照組的組間年齡、性別比較無統(tǒng)計學差異（表1，P＞0.05）。FS+組患者首次發(fā)作年齡為6個月至7歲4個月。

表1 FS+組與正常對照組一般資料比較

如圖1 及表2 所示，與對照組相比，F(xiàn)S+組右側(cè)額下回、右側(cè)丘腦及左側(cè)顳上回體積減小（P＜0.05），余腦區(qū)灰質(zhì)體積無明顯統(tǒng)計學差異。

表2 FS+組較對照組灰質(zhì)體積灰質(zhì)減小的腦區(qū)

圖1 FS+組較對照組灰質(zhì)體積減小的腦區(qū)

如圖2 及表3 所示，F(xiàn)S+組雙側(cè)顳上回、緣上回、左側(cè)中央旁小葉、左側(cè)額下回、左側(cè)楔前葉、左側(cè)頂下回、左側(cè)顳下回、右側(cè)頂上回及右側(cè)梭狀回皮質(zhì)較對照組增厚（P＜0.05）。FS+組與對照組間腦溝深度、溝回指數(shù)及分形維度無統(tǒng)計學差異。

討 論

多模態(tài)神經(jīng)影像學研究及基礎(chǔ)研究表明，兒童熱性驚厥患者存在特定腦區(qū)的結(jié)構(gòu)及代謝異常變化。國內(nèi)外研究［10-12］表明熱性驚厥兒童存在海馬及顳葉內(nèi)側(cè)等腦區(qū)的結(jié)構(gòu)及代謝異常。既往研究多采用基于感興趣區(qū)的方法，局限于海馬或者顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的體積、波譜或者彌散張量成像的定量測量，研究范圍在一定程度上受限。FS+兒童是否存在海馬體積異常及是否進展成顳葉癲癇是當前臨床醫(yī)生及家長們關(guān)注的核心問題。因此，本研究基于VBM 及SBM 對FS+患者全腦進行皮質(zhì)體積和厚度、局部溝回指數(shù)、腦溝深度及分形維度分析，多維度量化其灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化。

表3 FS+組較對照組皮質(zhì)厚度增加的腦區(qū)

圖2 FS+組皮質(zhì)厚度較對照組增厚的腦區(qū)圖

相對于對照組，F(xiàn)S+患者右側(cè)額下回、右側(cè)丘腦及左側(cè)顳上回體積減小。這與既往研究結(jié)果顯示海馬體積增大或者減小不一致，其原因可能是患者驚厥發(fā)作后檢查的時間不一致［10］或既往驚厥引起單純性細胞水腫等可逆性變化而尚不足以引起神經(jīng)細胞的損毀凋亡［11-12］。本研究中FS+組右側(cè)額下回-丘腦及左側(cè)顳上回體積縮小，提示其可能存在前額葉-紋狀體-丘腦環(huán)路的異常，該環(huán)路在行為抑制、行為決策、情緒及社交控制方面有重要作用。因此，本研究考慮，與FS幼兒急性期海馬腫脹情況不同，F(xiàn)S+兒童海馬體積與正常兒童相比無明顯差異，這可能是其預后較好的解剖學特征；此外，F(xiàn)S+兒童可能還存在其他異常腦區(qū)，這需要進一步縱向追蹤及大樣本研究證實。

皮質(zhì)厚度受神經(jīng)元排列和密度的影響，是腦發(fā)育異常的定量指標之一。本研究中FS+組雙側(cè)顳上回、緣上回、左側(cè)中央旁小葉、左側(cè)額下回、左側(cè)楔前葉、左側(cè)頂下回、左側(cè)顳下回、右側(cè)頂上回及右側(cè)梭狀回皮質(zhì)較對照組增厚。為最大限度探索FS+兒童腦皮質(zhì)厚度的特征變化，本研究差異簇閾值設(shè)定為0。由表3 可見，差異腦區(qū)多集中在額頂顳葉且差異簇數(shù)目不大，其中額葉參與最高級的行為認知活動，顳葉在聽覺、記憶及情感控制方面意義重大。繼出生前首次突觸修剪后，腦皮質(zhì)隨年齡增長而增厚；在11～12歲以后，神經(jīng)突觸會開始新一輪修剪直至成年，從而引起皮質(zhì)體積減小、皮質(zhì)變薄。值得注意的是，不同腦區(qū)皮質(zhì)發(fā)育的速度和成熟時間不同，5 歲以前枕葉即已發(fā)育完善，額葉成熟最晚。由此可見，皮質(zhì)的厚薄與其功能的強弱并非一一對應。此外，局灶性癲癇患者通常存在進行性皮質(zhì)萎縮變薄的神經(jīng)基礎(chǔ)變化［13］。這與FS+患者目前的神經(jīng)解剖學結(jié)構(gòu)特征相反。此外，通過定量測量腦溝深度［14］、溝回指數(shù)［15］及分形維度［9］來量化皮質(zhì)折疊程度，以上參數(shù)在FS+組與對照組組間各腦區(qū)無統(tǒng)計學差異，提示FS+兒童灰質(zhì)結(jié)構(gòu)復雜度與常人無異。這可能是FS+兒童預后較好的解剖學基礎(chǔ)。

本研究中FS+組灰質(zhì)體積較對照組減小的腦區(qū)與皮質(zhì)厚度較對照組增加的腦區(qū)不一致，其原因可能是皮質(zhì)表面積呈雙向改變。灰質(zhì)體積是皮質(zhì)厚度與表面積的乘積，由于CAT12 軟件生成的參數(shù)中不包含各腦區(qū)表面積的量化圖，未對組間腦表面積進行比較，此為本研究不足之一。其二，本研究中樣本量較少，后期將繼續(xù)擴大樣本量并進行多模態(tài)的縱向追蹤。

綜上，F(xiàn)S+患者全腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的多參數(shù)分析顯示其存在多個腦區(qū)灰質(zhì)體積減小及皮質(zhì)厚度增加，海馬體積較正常組無明顯變化，結(jié)果表明多維度灰質(zhì)形態(tài)分析可為FS+患者腦發(fā)育提供客觀形態(tài)學依據(jù)。