中草藥與西藥致藥物性肝損傷的臨床特征及其預后的對比研究

王艷 王昱 王嵐 田秋菊 楊瑞園 李柯鑫 劉立偉 王曉明 王宇 歐曉娟 賈繼東 趙新顏

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥物、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等誘發的肝損傷[1]。研究表明，東西方國家致DILI的藥物種類不同，東方國家以植物藥及膳食添加劑、抗結核藥、抗生素最為常見；西方國家則為抗生素、心血管系統用藥、非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)，植物藥及膳食添加劑僅占6.7%[2-5]。近年來，中草藥和保健品相關DILI在西方國家的發病率亦呈逐年上升趨勢。

東西方國家致DILI的藥物種類構成不同，可能是東西方國家DILI臨床表現不盡相同的原因之一。有報道表明中草藥致肝損傷潛伏期長、嚴重程度更重、更多表現為肝細胞損傷型，但是目前中草藥與西藥導致的肝損傷對比研究較少，且結論不一致。

本研究納入2009年1月至2019年1月在北京友誼醫院肝病中心住院的DILI患者，回顧分析其致肝損傷的藥物種類、生化和免疫學特征及臨床結局；比較中草藥保健品、西藥及中西藥聯合組的臨床表現及轉歸，為DILI的診治提供一定的參考依據。

資料與方法

一、研究對象

回顧分析2009年1月至2019年1月首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心住院的DILI患者臨床資料。本研究已通過首都醫科大學附屬北京友誼醫院倫理委員會批準(2020-P2-300-01)。

納入標準：滿足DILI的生化學診斷標準，即滿足以下4條中的任一情況，①ALT或AST≥5×正常值上限(ULN)；②堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)≥2×ULN；③總膽紅素(total bilirubin，TBil)>2×ULN同時ALT(或AST)≥3×ULN；或國際標準化比值(INR)>1.5；④ALT或AST>3×ULN并伴有進行性加重的乏力、發熱、皮疹和(或)嗜酸性粒細胞>5%。結合病史、實驗室檢查、停藥反應、RUCAM評分≥3分，能夠確診DILI患者[6, 7]。排除標準：①RUCAM評分<3；②器官移植術后；③化學毒物肝損傷；④合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、遺傳代謝性肝病、缺血缺氧性肝病、寄生蟲感染等。

二、研究方法

收集患者致肝損傷藥物信息，根據藥物種類分為3組：①中草藥或保健品組；②西藥組；③中西藥聯合組。收集患者性別、年齡、體重指數(BMI)等人口學特征，以及臨床表現、血常規、肝臟生化、腎功能、血脂、凝血功能、免疫球蛋白、抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)等指標。根據發病初ALT、ALP值計算R值，并將DILI分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型；隨訪患者，根據臨床轉歸分為恢復正常、慢性化、肝硬化、死亡或肝移植組，比較各組患者臨床轉歸的異同。根據歐洲DILI診治指南，肝功能異常超過1年或影像學、肝臟病理有慢性化證據，定義為慢性化[6]。

三、統計學方法

應用SPSS 25.0軟件進行統計學分析；正態分布的計量數據以均數±標準差表示，組間比較采用ANOVA檢驗；非正態分布的數據以M(P25，P75)表示，組間比較采用Kruskal-WallisH。分類變量以例數(百分比)表示，組間比較采用卡方檢驗。多重比較采用Bonferroni校正，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、中草藥或保健品、西藥、中西藥聯合組致肝損傷藥物比較

2009年1月1日至2019年1月1日北京友誼醫院肝病中心住院的DILI患者共710例，排除合并肝臟基礎病89例、化學毒物肝損傷19例、器官移植術后6例，最終納入596例；根據致肝損傷藥物種類不同，將患者分為中草藥或保健品組348例(58.4%)；西藥組137例(23.0%)；中西藥聯合組111例(18.6%)。

中草藥或保健品組以保健、骨關節、消化、皮膚系統用藥最多，占62.6%；其他用藥原因依次為泌尿生殖系統、呼吸系統、心血管系統、精神神經系統、內分泌系統疾病等。西藥組排前3位致肝損傷藥物依次為抗生素及抗真菌藥物、心血管系統用藥、NSAID，占68.6%；其他為消化系統用藥、抗腫瘤藥物、內分泌系統用藥、抗結核藥等。中西藥聯合組以中草藥或保健品聯合抗生素或NSAIDs最為常見，占75.7%，其次為消化系統、心血管系統、內分泌系統、抗腫瘤的中西藥聯合用藥。見表1。

二、3組DILI患者人口學及臨床特征比較

表2比較了患者的人口學臨床特征。3組患者女性比例、年齡、體重指數相近。3組患者均以肝細胞損傷為主，混合型次之，膽汁淤積型最少；但中草藥或保健品組、中西藥聯合組、西藥組比較，肝細胞損傷型比例依次降低，混合型及膽汁淤積型比例依次升高分別為60例(17.3%)、26例(23.4%)、39例(28.4%)，差異有統計學意義(χ2=10.092,P=0.039)；嚴重程度差異無統計學意義(P>0.05)。

各組最常見的臨床癥狀均依次為黃疸、尿色加深、乏力、納差、惡心，組間比較差異無統計學意義。中草藥或保健品組較西藥組、中西藥聯合組更易出現腹脹、而西藥組更易出現發熱及皮疹。

表1 中草藥或保健品、西藥、中西藥聯合組致肝損傷藥物種類比較

表2 中草藥或保健品、西藥、中西藥聯合組人口學及臨床特征比較

三、3組DILI患者實驗室指標比較

表3比較了3組患者實驗室指標結果。3組ALT、AST、ALP、谷氨酰轉肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)差異有統計學意義，亞組分析提示中草藥或保健品組ALT、AST明顯高于西藥組，ALP、GGT明顯低于西藥組，以上結果與中草藥或保健品組肝細胞損傷型比例更高、西藥組膽汁淤積型或混合型比例更高這一特點一致。

3組患者TBil、血清白蛋白、血清球蛋白、凝血酶原活動度、白細胞、免疫球蛋白G(Immunoglobulin G，IgG)等指標均差異無統計學意義。

四、3組DILI患者臨床轉歸比較。

3組均有80%以上的患者肝臟生化指標恢復正常，其中中草藥組298例(85.6%)、西藥組118例(86.1%)、中西藥聯合組91例(82.0%)；出現肝硬化分別為9例(2.6%)、4例(2.9%)、3例(2.7%)；出現慢性化分別為27例(7.8%)、6例(4.4%)、13例(11.7%)；死亡或肝移植分別為14例(4.0%)、9例(6.6%)、4例(3.6%)；但總體3組臨床結局比較差異無統計學意義(χ2=6.135，P=0.408)。經隨訪有27例死亡或肝移植，其中23例與死亡直接相關；另4例中，2例肝損傷嚴重程度1級的患者分別死于肺部感染和消化道出血，2例肝損傷嚴重程度3級的患者分別死于腎癌和肝硬化并發癥。

表3 中草藥或保健品組、西藥組、中西藥聯合組實驗室檢查結果

討 論

本研究中DILI的占比草藥或保健品占58.4%，高于西方國家，但與新加坡的研究結果(55%)類似[8]，提示與西方國家不同，東方國家中草藥保健品肝損傷所占比例仍然較高，中草藥和保健品是東方國家、特別是中國主要的DILI病因，這與文化、用藥習慣有一定的關系。Low等[2]對200例DILI進行系統評價，結果同樣揭示東方國家中草藥致肝損傷比例高于西方國家(25.3%比6.7%)；但近年來中草藥和保健品相關DILI在西方國家的發病率亦呈逐年上升趨勢[9, 10]。本研究中草藥占比高于我國的多中心回顧性研究(26.8%)[11]，這可能與本研究針對單中心住院患者，存在一定的選擇偏倚有關。

本研究西藥組前3位肝損傷西藥依次為抗生素及抗真菌藥物、心血管系統用藥、NSAID，西方國家則依次為抗微生物藥(34.9%)、心血管系統用藥(17.3%)、精神系統用藥(13.1%)、NSAID(12.5%)[2]，由此可看出西藥組致DILI的藥物種類與西方國家接近。本研究中，中草藥或保健品組以保健、骨關節系統、消化系統、皮膚系統用藥最多，這提醒臨床醫生在臨床診療過程中，加強監測因保健、骨關節系統、消化系統和皮膚系統疾病服用中草藥患者的肝臟生化指標，警惕DILI的發生。中西藥聯合組以中草藥或保健品聯合抗生素或NSAID最為常見，這2組占總數的75.7%，提示在中草藥聯合使用抗生素或NSAID時，應密切監測肝臟生化，警惕DILI的發生。

本研究中DILI女性患者約占80%，略高于既往研究報道的50%～60%[11, 12]，這可能與單中心研究存在一定的偏倚有關。與西藥致肝損傷相比，中草藥或保健品組肝細胞損傷型比例、ALT、AST更高， ALP、GGT更低。Zhu等[13]針對中國人群的研究發現中草藥致肝細胞損傷型比例更高。國外研究亦報道中草藥或保健品更易出現肝細胞損傷型，ALT、AST更高，ALP更低[14, 15]，與本研究結果一致。這可能與中草藥致肝損傷機制與西藥不同、也可能與人們普遍認為中草藥無害、服用時間長、服藥期間較少監測有關。

本研究中80%以上的患者肝生化指標恢復正常，但中西藥聯合組的患者慢性化比例高于另外兩組，提示中西藥聯合更容易出現疾病慢性化，應重視對中西藥聯合肝損傷患者的長期監測。一項針對我國人群的研究顯示，13%患者出現慢性DILI，0.01%患者肝移植，0.39%患者死亡[11]。西班牙的報道發現，與西藥肝損傷相比，HDS相關DILI預后更差，包括死亡或肝移植比例更高[14]。美國研究發現，HDS相關肝損傷肝移植比例更高、生存率更低[16]。不同的研究提示慢性、死亡及肝衰竭比例差異較大，這可能與人群、種族、致肝損傷藥物、服藥時間、慢性化標準不同等因素有關，中草藥保健品、西藥肝損傷的預后仍需進一步研究探索。

本研究為單中心住院患者的研究，納入患者病情較門診患者重，有一定的局限性。

綜上所述，中藥肝損傷以保健、骨關節、消化及皮膚系統用藥最多見；西藥以抗微生物藥、心血管系統藥、NSAID最多見；中西藥聯合以中草藥聯合抗微生物藥、NSAID最多見。與西藥肝損傷相比，中草藥或保健品肝細胞損傷型比例更高，患者的ALT、AST增高，ALP、GGT減低；中西藥DILI臨床結局無明顯差異，但中西藥聯合慢性化比例更高，需要重視。