以糖尿病酮癥酸中毒為表現(xiàn)的遺傳性血色病1例報告

胡瀅月，魯利莎，李貞茂，李良平，雷 蕾

四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，成都 610072

鐵是人體內(nèi)必須微量元素之一，正常成人中90%～95%的鐵來源于體內(nèi)衰老或破壞的紅細胞中的血紅蛋白被巨噬細胞吞噬所釋放的鐵；5%～10%來源于腸道吸收食物中的鐵。血色病為我國臨床罕見鐵代謝缺陷病，現(xiàn)將本科收治的1例表現(xiàn)為糖尿病酮癥酸中毒，經(jīng)基因檢測、肝組織活檢、影像學等證實為遺傳性血色病患者的臨床資料報道如下。

1 病例資料

患者男性，31歲，因“肝功能異常7年，血糖升高2年，惡心、嘔吐5 d”于2020年4月27日收入本科。既往有性功能減退1年，否認神經(jīng)系統(tǒng)特殊病史，否認血液病、肝炎病史，否認長期口服鐵劑史，否認有毒有害物質(zhì)接觸史，無輸血史，無手術、外傷史，偶有飲酒史，未婚未育，家族無類似疾病病史，父母否認近親婚育史。7年前體檢肝功能：ALT 68 U/L，AST 94 U/L(未行診治)。2年前體檢空腹血糖為10.2 mmol/L，餐后2 h血糖為12.7 mmol/L；社區(qū)門診多次空腹靜脈血糖>7.0 mmol/L及餐后2 h靜脈血血糖>12.0 mmol/L(具體數(shù)值不詳)，診斷為2型糖尿病，予以“門冬胰島素30注射液(諾和銳30)14 U(早)及16 U(晚)皮下注射”控制血糖，治療期間未定期監(jiān)測血糖。5 d前因勞累后出現(xiàn)腹脹、惡心、嘔吐，伴頭暈乏力，社區(qū)門診血糖儀查指尖隨機血糖提示“Hi”，尿酮體(3+)、pH 7.21，診斷為“糖尿病酮癥酸中毒”，給予補液支持、靜脈滴注胰島素降低血糖治療，經(jīng)治療后腹脹癥狀持續(xù)存在，頭暈乏力、惡心嘔吐好轉(zhuǎn)，完善腹部CT診斷“肝硬化、脾大”，遂于本科住院。入院查體，體溫36.8 ℃，脈搏98次/min，呼吸20次/min，血壓104/63 mm Hg，慢性病容，中等體型，神清語晰，全身皮膚鞏膜無黃染，無肝掌及蜘蛛痣，顏面部及雙下肢脛前皮膚見廣泛褐色色素沉著(圖1)。心肺(-)。全腹軟，無壓痛，無肌緊張及反跳痛，肝脾未觸及，Murphy征陰性，移動性濁音陰性，腸鳴音3～4次/min。雙下肢輕度凹陷水腫；病理征(-)。輔助檢查，血常規(guī): WBC 3.01×109/L，Hb 122 g/L，PLT 57×109/L；空腹血糖(靜脈血)15.41 mol/L，糖化血紅蛋白 7.09%；肝功能：AST 81 U/L、ALT 64 U/L、ALP、GGT、膽紅素均正常。性激素:睪酮<0.45 nmol/L。尿常規(guī)：尿糖(++)，酮體(-)。甲、乙、丙、戊型肝炎病毒抗體均為陰性，自身免疫性肝病相關抗體(6項+4項)均陰性。銅藍蛋白、腫瘤標志物(AFP、CEA、CA125、CA19-9)、IgG及亞型、IgM均正常。貧血相關代謝產(chǎn)物：血清鐵蛋白(SF) 5313.36 ng/ml，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TS) 86.2%。心臟彩超示:三尖瓣輕度關閉不全。腹部增強CT示(圖2): 肝左葉增大，肝葉比例失調(diào)，全肝密度彌漫性增高，肝內(nèi)血管密度相對減低。診斷：肝硬化，門靜脈高壓、脾大，胰腺體積偏小，膽囊增大，盆腔少量積液。因患者有血糖升高表現(xiàn)及查體見皮膚色素沉著，輔查TS及SF明顯升高，腹部CT提示“肝硬化”，故不排除原發(fā)性血色病。完善肝組織活檢(圖3)：可見大量褐色鐵顆粒沉著(4級)，普魯士藍染色提示大量的小葉實質(zhì)鐵超負荷。進一步行血色病全基因檢測(外送吳氏集團有限公司)。檢驗方法：sanger (先證者)全外顯子組20檢測，即對患者基因組DNA進行全外顯子組捕獲和測序，基于二代測序數(shù)據(jù)進行點變異及小片段插入缺失變異和大片段拷貝數(shù)變異分析，基因檢測結(jié)果如下：(1)小片段插入缺失變異：突變基因HJV，突變位點chr1:145416617-145416618，突變信息：c.962-963delinsAA(P.Cys321*)純合子；(2)點變異：突變基因HJV，突變位點chr1:145414799,突變信息：c.18 G>C(p.Gln6His)純合子；(3)大片段拷貝數(shù)變異：染色體區(qū)帶1q21.1，包含HJV至GRR89C之間的基因大片段缺失。

結(jié)合患者病史、臨床及體征、肝活檢結(jié)果及基因檢測，排除血液病、長期大量輸血、口服補鐵藥物等病因致繼發(fā)性血色病，最終診斷：(1)遺傳性血色病(2A型，3期)；(2)肝硬化代償期(Ⅰb期，Child A級)，脾大伴脾功能亢進；(3)繼發(fā)性糖尿病。予以序列性放血治療400 ml/次，1次/周，至2020年9月2日患者放血治療后感頭暈乏力，查Hb為96 g/L,開始加用新型鐵螯合劑“地拉羅司625 mg，2次/d”去鐵治療。于本院消化內(nèi)科門診定期隨診，動態(tài)監(jiān)測Hb、SF、TS、肝功能等指標。經(jīng)25次放血治療聯(lián)合口服地拉羅司2個多月后，2020年11月22日查SF由最初的5313.36 ng/ml降至1941.91 ng/ml。

注：a，面部；b，雙前臂及手背；c，雙下肢脛前。

注：a，肝臟實質(zhì)密度增高，呈“白肝癥” ；b，肝內(nèi)血管密度相對降低。

2 討論

血色病根據(jù)病因分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩大類[1]。原發(fā)性血色病又稱為遺傳性血色素沉著癥(hereditary hemochromatosis，HH)，由于基因突變使小腸鐵吸收增加，鐵在肝臟、皮膚、胰腺、心臟、生殖系統(tǒng)及關節(jié)內(nèi)沉積，導致上述組織器官損傷、功能異常。繼發(fā)性血色病(secondary hemochromatosis，SHC)多繼發(fā)于溶血性貧血、無效造血的貧血、反復輸血、慢性肝臟疾病。HH根據(jù)血色病基因(HFE、HJV/HAMP、TfR2、SLC40A1)突變情況分為4個類型：1型為HFE相關性血色病，以美國、加拿大及北歐國家的白種人多見；2、3、4型為非HFE相關血色病。不同基因型，鐵沉積速度不同，臨床表現(xiàn)不同。典型三聯(lián)征包括：肝硬化、糖尿病、色素沉著。TS和SF聯(lián)合檢測可提高HH的檢出率。TS是對于疑有鐵過載患者的首選初篩方法，近年在大規(guī)模的人群篩查研究中發(fā)現(xiàn)不飽和鐵結(jié)合能力在準確性上與TS有可比性，可做為篩查試驗的替代[2]。SF敏感度高，正常則基本可排除鐵過載[3]，但因其易受多種因素(炎癥、腫瘤、代謝綜合征、慢性肝病)影響，故特異性差。影像學檢查：CT表現(xiàn)為肝實質(zhì)密度增高，呈“白肝癥”；MRI呈“黑肝癥”。但CT對于肝實質(zhì)鐵含量<150 μmol/g時密度變化不明顯，且高密度鐵易被脂肪肝的脂肪部分抵消出現(xiàn)假陰性，故MRI具有更高的敏感性和特異性，對血色病的早期診斷及治療具有重要的臨床意義[4]。肝組織活檢：行HE及Masson三重染色進行組織學及肝纖維化分期；通過普魯士藍染色、肝鐵濃度檢測或肝鐵指數(shù)進行鐵的定量檢測。最終確定診斷需靠血色病基因檢測。

注： a，匯管區(qū)炎癥，界面炎(HE染色，×100)；b，肝細胞內(nèi)可見較多色素沉著顆粒，肝細胞脂肪變性(HE染色，×200)；c，CK19膽管上皮(+)(免疫組化，×100)； d，CD68提示部分活化的Kupffer細胞(免疫組化，×100)；e，網(wǎng)染提示肝板網(wǎng)狀支架紊亂(×40)；f，普魯士藍染色提示肝細胞內(nèi)鐵顆粒沉積(++++)(×100)。

2型血色病,亦稱為幼年型血色病(juvenile hemochromatosis，JH)，可分為A、B兩個亞型，遺傳方式均為常染色體隱性遺傳。2型A亞型突變基因為HJV(鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白基因)，位于1號染色體長臂,編碼血幼素，在加拿大、希臘、法國等的JH患者中2/3為G320V突變[5]，而我國報道較多的突變形式為C321X[6]。2型B亞型突變基因為HAMP(肝臟抗菌蛋白)基因，位于19 號染色體長臂，編碼鐵調(diào)素。JH多見于近親婚配家系，男女發(fā)病率大致相同，與典型HH相比，JH發(fā)病年齡早，臨床癥狀多在30歲前出現(xiàn)[7]，病情進展快，機體鐵負荷和實質(zhì)臟器功能損害程度重，更易表現(xiàn)為心肌病變、糖耐量降低和性腺功能降低，而非嚴重的肝臟疾病。不同類型血色病首選治療方式為靜脈放血，400～500 ml/次，1次/周，使SF濃度維持在50～100 ng/ml[8-9]。對于合并嚴重貧血低蛋白血癥患者，亦可選擇口服新型鐵螯合劑，如地拉羅司，但需警惕劑量依賴性毒副作用，如胃腸道癥狀、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶增高、肌酐增高、聽力減退等。

本例患者不明原因肝功能異常及血糖增高已幾年，均未進一步查因，直至出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒后方逐步明確診斷。HH作為少見病，早發(fā)現(xiàn)早治療有利于提高患者生存質(zhì)量及延長生命，但該疾病確診需依賴肝組織活檢及基因檢測，在多數(shù)基層醫(yī)院無法開展上述檢查，故基層臨床醫(yī)生需加強對血清TS及SF異常升高的意義及血色病影像學上的典型表現(xiàn)的認識，對上述人群及血色病患者的一級家屬及早行基因篩查。本例患者的遺憾之處在于該患者父母拒絕行血色病相關基因篩查，故無法了解其族譜情況。我國HH基因突變位點以非1型HH為主[10]，故僅行C282Y及H63D位點檢測容易漏診，建議行血色病全基因檢測。本例患者因序列性放血治療血清鐵蛋白下降不滿意，加用地拉羅司口服治療，尚待進一步觀察其遠期療效，積累治療經(jīng)驗。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：胡瀅月、魯利莎參與病史收集，撰寫及修改論文；李貞茂、李良平、雷蕾等負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。