雙重血漿吸附系統成功救治甲狀腺功能亢進危象合并肝、心衰竭1例報告

王 濤，李鳳惠，梁 靜

天津醫科大學三中心臨床學院，天津市第三中心醫院 肝內科，天津市人工細胞重點實驗室，天津市肝膽疾病研究所，衛生部人工細胞工程技術研究中心，天津 300170

甲狀腺功能亢進(甲亢)危象是甲狀腺功能亢進的嚴重并發癥，可累及全身多臟器，病死率極高。甲亢危象致肝衰竭少見，本文就1例成功應用雙重血漿吸附系統治療的甲亢危象致肝臟、心臟衰竭的病例進行分析，為臨床治療提供參考。

1 病例資料

患者女性，62歲，因“食欲不振半年余，黃疸進行性加重9 d”于 2020年5月12日收入天津市第三中心醫院。患者于入院前半年余無明顯誘因出現食欲不振，飯量約為平素1/3，伴腹脹，雙下肢水腫，呈指凹性，間斷自服“托拉塞米”治療后，癥狀間斷好轉；入院前9天發現皮膚鞏膜黃染伴尿色加深，且進行性加重，就診于當地醫院，肝功能檢查示:Alb 25 g/L，ALT 46 U/L,AST 16 U/L，ALP 107 U/L,GGT 31 U/L，TBil 308.8 μmol/L,DBil 231.2 μmol/L，未予特殊治療，為進一步診治就診于天津市第三中心醫院并以“黃疸”收住。自發病以來，患者精神萎靡、飲食較差、睡眠欠佳，小便量少，體質量較前下降5 kg。既往慢性房顫史3年，長期應用“倍他樂克7.5 mg/d”治療；甲狀腺功能亢進2年，曾服用“甲硫咪唑”治療6個月，復查甲狀腺功能正常后自行停藥，后未再復查甲狀腺功能。查體：體溫36.3 ℃，脈搏160 次/min，呼吸24 次/min，血壓BP 112/87 mm Hg。營養較差，神志清楚，肝病面容，全身皮膚、鞏膜重度黃染，無肝掌，無蜘蛛痣，甲狀腺無腫大，心界明顯擴大，心音強弱不等，心律絕對不齊，心率165 次/min，心前區收縮期Ⅲ/6級雜音，腹部平坦，全腹柔軟，上腹部有壓痛，無反跳痛，無肌緊張，肝、脾肋下未及，移動性濁音陰性。腸鳴音3次/min，雙下肢水腫(+)。實驗室檢查：血氨 82 μmol/L，WBC 3.89×109/L，RBC 3.42×1012/L，血紅蛋白117 g/L，PLT 125×109/L,葡萄糖8.41 mmol/L，鉀3.14 mmol/L，鈉138.8 mmol/L，Alb 28.2 g/L，ALT 21 U/L, AST 44 U/L，ALP 90 U/L,GGT 25 U/L，TBil 336.4 μmol/L,DBil 217.7 μmol/L，總膽汁酸54.6 μmol/L,PTA 49%，INR 1.63,B型鈉尿肽(BNP)1655.2 pg/ml；HBV、HCV、甲/戊型肝炎病毒標志物均陰性，IgE 210 IU/ml，IgG 23.80 g/L，IgA 13.30 g/L，余免疫檢查指標正常。甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸0.98 nmol/L，甲狀腺素87.77 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸2.72 pmol/L，游離甲狀腺素26.02 pmol/L，促甲狀腺激素0.01 mIU/L，甲狀腺球蛋白抗體4.08 IU/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體188.29 IU/ml。腹部B超：肝實質回聲粗，肝多發囊腫，膽囊壁水腫，膽囊內少量膽泥形成，腹腔積液，雙腎未見明顯異常。心臟彩超：節段性室壁運動異常，全心增大，左心功能降低，二尖瓣瓣葉脫垂，二、三尖瓣大量返流，肺動脈高壓，左室射血分數 48%。甲狀腺B超：甲狀腺形態、血流未見異常。胸CT平掃：(1)右肺中葉、左肺上葉舌段及左肺下葉局限性膨脹不全; (2)雙側胸腔積液; (3)雙側胸膜增厚、黏連; (4)縱隔及雙側腋下多發淋巴結，部分增大; (5)心臟增大，心包少量積液，肺動脈增寬，冠狀動脈壁鈣化。頭顱CT平掃：腦質密度未見確切異常，腦室、腦溝、腦裂稍增寬，中線結構未見移位。上腹部強化核磁：肝多發囊腫、肝臟飽滿并輪廓欠光滑、膽囊增大。

病情變化及診治過程：入院后給與氟美松(5 mg/d)改善膽汁淤積，倍他樂克(7.5 mg，2 次/d)控制心率,及藥物保肝、退黃，強心、利尿減輕心臟負荷及支持治療。入院后5 d，患者下肢水腫消退，但出現重度乏力，伴發熱(體溫38.3 ℃)、腹瀉,同時黃疸進行性加重，并于第10天出現嗜睡，復查化驗BNP 868.4 pg/ml,血氨104 μmol/L,Alb 35.4 g/L，ALT 37 U/L，AST 43 U/L，TBil 488.4 μmol/L，DBil 346.6 μmol/L，PTA 25%，INR 3.03。考慮亞急性肝衰竭、肝性腦病Ⅲ期、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能亢進危象、心房顫動，在原治療方案基礎上應用人工肝替代治療(DPMAS模式)治療4次(每次間隔3～6 d)。人工肝治療1 d后，患者神志好轉，腹瀉減輕，心率110～130 次/min。治療4 d后，患者神志轉清，乏力減輕，大便正常，心率80～100 次/min。治療后8 d，患者可下地活動，黃疸明顯減輕，心率波動于80～90 次/min。經治療患者肝、心、甲狀腺功能均明顯改善，后行超聲引導下肝穿刺活檢：肝小葉結構存在，肝細胞水腫、淤膽，點灶狀壞死，匯管區炎癥顯著伴輕度纖維化，肝竇擴張伴灶性膽栓形成，建議結合影像除外淤膽性肝損傷。免疫組化：CK7灶(+)、CK19小膽管(+)、Hep(+)、Ki-67增殖指數<5%，CD34灶(+)、CD68灶(+)、EpCAM(+/-)、LCA灶(+)，特染支持炎癥、肝纖維化診斷(圖1)。DPMAS治療前后膽紅素及凝血功能變化如表1，住院過程中膽紅素及凝血功能變化如圖2。出院時化驗：Alb 40.4 g/L，ALT 36 U/L,AST 50 U/L，TBil 64.6 μmol/L,DBil 21.9 μmol/L，PTA 114%，INR 0.92,游離三碘甲狀腺原氨酸2.60 pmol/L，游離甲狀腺素11.11 pmol/L，促甲狀腺激素0.01 mIU/L。轉歸及隨訪：患者好轉出院1個月后復查轉氨酶正常，TBil 43.2,DBil 12.0 μmol/L，BNP正常，游離三碘甲狀腺原氨酸3.58 pmol/L，游離甲狀腺素18.98 pmol/L，促甲狀腺激素0.01 mIU/L。建議患者內分泌科進一步治療，后加用131I治療。

表1 4次DPMAS治療前后膽紅素及凝血功能變化

注：a，匯管區炎癥細胞浸潤；b，肝竇擴張伴灶性膽栓形成。

圖2 TBil及凝血功能變化趨勢

2 討論

甲亢是因機體內甲狀腺激素水平過高導致全身多器官多系統受累的高代謝綜合征，累及肝臟時可導致肝功能的異常，臨床上稱為甲狀腺功能亢進性肝病(以下簡稱甲亢性肝病)。Habershon等[1]于1874年首先報道了1例甲狀腺炎伴有肝功能異常的患者。甲亢性肝病一般表現較為輕微，最常見的是ALP升高，少數會出現嚴重的肝損傷，甚至出現肝衰竭[2-4]。文獻[3]報道，甲狀腺機能亢進癥患者的肝功能異常患病率在15%～76%，多發生于病程長，病情重的甲亢患者，年齡是一個易感因素。甲亢性肝損傷一般表現輕微，病理常無特異性,表現為輕微的小葉炎癥浸潤、肝細胞核不規則及Kupffer細胞增生。嚴重的肝損傷表現為小葉中心壞死及匯管區纖維化[5]。本例患者為中年女性，長期甲亢未規律用藥，入院時極端消瘦、乏力，結合病理匯管區炎癥及纖維化明顯，考慮長期慢性肝損害，故ALT僅入院前輕度升高，經保肝治療后正常。患者ALP及GGT無明顯升高，不支持膽汁淤積性肝炎，排除了病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷，且無自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病等疾病相關證據。肝損傷原因考慮肝臟缺血缺氧及甲狀腺激素對肝細胞線粒體直接毒性作用，影響了膽紅素排泄，導致血液中膽紅素升高。在入院后多次復查GGT曾有輕度升高，支持病理診斷。患者黃疸迅速加重，凝血時間延長，伴肝性腦病、極度乏力腹瀉等癥狀，根據2018版肝衰竭診治指南[6]，考慮亞急性肝衰竭診斷明確。

甲亢性肝衰竭目前發病機制尚不完全明確，主要包括:(1)甲亢時基礎代謝增加，肝臟代謝活動增加，肝臟內血流相對減少，形成相對缺氧狀態，導致肝小葉中央區肝細胞壞死[7]；(2)過多的甲狀腺激素對肝細胞線粒體有直接毒性作用，影響膽紅素排泄，導致血液中膽紅素升高[7]；(3)甲亢，尤其Graves病患者的膽汁淤積性肝損傷也可能與其合并自身免疫性肝病相關[8]；(4)當合并甲亢性心力衰竭時，尤其是右心衰竭時，肝靜脈淤血，肝臟腫大，可加重肝小葉中央區肝細胞壞死，導致暴發性的肝衰竭，表現為重度黃疸、凝血異常、肝大甚至腹水[9-10]。

甲亢危象是甲亢病程中出現的一種嚴重并發癥，其特征是循環甲狀腺激素水平升高，導致多器官衰竭，如不及時診治可危及生命，病死率高[11]。依據Burch提出的評定標準，按患者臨床表現進行定量評估，≥45分為甲亢危象，該患者符合甲狀腺危象的診斷標準[12]。甲亢危象的常見誘因為未經治療或治療不當的甲亢、感染、創傷應激、甲狀腺手術、攝入過量含碘物質等，其中感染是最常見的誘因[13]。該例患者為長期甲亢未控制所致，同時患者存在甲亢性心臟病、心力衰竭。

在治療過程中發現，患者在心衰竭癥狀逐漸糾正的同時，出現了膽紅素進行性升高，凝血功能進行性下降，而當進行了人工肝治療，吸附了甲狀腺激素，控制了甲亢癥狀后，患者凝血功能逐漸恢復，膽紅素及膽汁酸等淤膽指標逐漸降低，故考慮該患者雖同時存在心力衰竭，其肝損傷原因主要與甲亢有關，肝臟病理檢查也支持這點。

該患者為甲亢危象合并肝、心衰竭，并發癥多，治療難度大，病死率高。治療原則為盡快控制甲亢同時積極保肝、控制心衰竭治療。甲亢有3種治療方案：抗甲狀腺藥物、131I及手術治療。本例患者在甲亢危象、甲亢性心臟病的同時合并有嚴重肝損傷，暫不適宜選擇抗甲狀腺藥物及手術治療，而131I治療可破壞甲狀腺濾泡，導致甲狀腺激素一過性升高，可加重肝損傷，亦暫時不適宜進行。早在20世紀70年代，就已經提出了血漿置換是治療甲狀腺功能亢進癥(包括甲亢危象)的一種替代療法，是已知的最快改善危急狀況的方法[14]。據報道[15]，每次血漿置換治療可使血清游離三碘甲狀腺素和游離甲狀腺素濃度降低30%～50%。因此，在應用β受體阻滯劑及糖皮質激素拮抗甲狀腺激素外周作用的同時，盡快進行了人工肝治療。由于血漿緊缺，選則的人工肝治療模式為雙重血漿吸附系統(DPMAS)，該系統具有吸附膽紅素、膽汁酸、炎性介質等中小分子物質的作用，同時能吸附甲狀腺激素，在降低黃疸的基礎上也降低了甲狀腺素。還發現，DPMAS后PTA會顯著降低，但為一過性，因此在PTA顯著降低患者，可以聯合血漿置換或選擇其他模式。該患者在人工肝治療后肝功能有很顯著的好轉，甲狀腺激素也有明顯下降，減輕了甲亢癥狀，緩解了病情，最終好轉出院，擇期進行131I治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王濤、李鳳惠負責收集整理數據，資料分析，撰寫論文；梁靜負責擬定寫作思路。