單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇與非酒精性脂肪性肝病的相關性分析

王 娟，王迎春，王春宇

大連大學附屬中山醫院 消化二科，遼寧 大連 116001

在過去的二十年中，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已經從一種相對無人問津的疾病迅速演變成全球最常見的慢性肝病[1]，可能會進展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌，還會增加罹患心血管疾病、糖尿病等慢性病的風險。近年發現，單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇(MHR)可作為一種新型炎性指標[2]，因與其他炎癥因子相比，獲取方便，重復性好，價格低廉，備受學者喜愛。有研究[3-6]證實，MHR與糖尿病、高血壓、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征等密切相關，并與C反應蛋白呈正相關。NAFLD作為代謝綜合征在肝臟的表現，目前尚未報道相關研究。本課題旨在探討血清MHR水平與NAFLD的關系，以為臨床診斷及評估NAFLD進展提供一定的理論參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018年1月—2020年10月入住本院消化內科且經腹部CT診斷為NAFLD的患者的臨床資料，診斷標準均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[7]。排除藥物性及病毒性肝病、惡性腫瘤及心腎功能不全者；患有血液性及感染性疾病等。另選取同期健康體檢人群作為對照組。

1.2 一般資料采集 受試者均進行人體測量及個人嗜好采集，記錄身高、體質量、年齡、吸煙等信息，并計算BMI。

1.3 生化指標檢測 留取所有患者晨起或空腹12 h以上的肘靜脈血3～5 ml，予離心機(TDZ5-WS)以3500 r/min離心5 min，于全自動生化分析儀檢測實驗性參數，包括WBC、單核細胞計數、TG、CHO、HDL、LDL、空腹血糖(FBG)、ALT、AST。計算MHR=單核細胞/HDL-C。

1.4 NAFLD及嚴重程度的診斷 受試者均行全腹CT檢查，由同一名具有豐富經驗的技師行影像學解讀。CT診斷脂肪肝的依據為肝臟密度普遍降低，肝/脾CT值之比<1.0。其中，肝/脾 CT比值<1.0但>0.7者為輕度，≤0.7但>0.5者為中度，≤0.5者為重度脂肪肝[8]。

1.5 倫理學審查 本研究通過大連大學附屬中山醫院倫理委員會批準，批號：2020038，均獲得受試者同意。

2 結果

2.1 一般情況 共納入NAFLD患者208例，健康體檢者210例為對照組。與對照組相比，NAFLD組中的吸煙史比例、體質量、BMI、WBC、單核細胞、LDL-C、TG、CHO、FBG、ALT、AST水平均升高，HDL-C水平降低，差異均有統計學意義(P值均<0.05)，兩組間性別、年齡及身高相比，差異均無統計學意義(P值均>0.05)。NAFLD組中血清MHR水平顯著高于對照組(P<0.001)(表1，圖1)。

表1 對照組與NAFLD組患者一般情況的比較

圖1 對照組與NAFLD組患者血清MHR的比較

2.2 對照組與不同程度NAFLD患者一般情況的比較 不同程度NAFLD患者與對照組比較，性別、吸煙史、體質量、BMI、WBC、單核細胞、HDL-C、MHR、LDL-C、TG、CHO、FBG、ALT、AST等指標均有差異(P值均<0.05)。其中中重度NAFLD組血清MHR水平高于輕度NAFLD組及對照組，差異均有統計學意義(P值均<0.001)(表2，圖2)。

圖2 對照組與不同程度NAFLD組MHR水平的比較

2.3 血清MHR水平在性別之間的比較 按性別分組，結果表明男性的血清MHR水平[0.186(0.143～0.239)]較女性[0.131(0.094～0.180)]明顯增加(P<0.001)(圖3)。血清MHR在正常女性、正常男性、NAFLD女性、NAFLD男性的水平分別為[0.10(0.07～0.13)、0.14(0.10～0.18)、0.17(0.13～0.21)、0.22(0.18～0.28)]，差異有統計學意義(H=192.35,P<0.001)(圖4)。

圖3 MHR水平在不同性別間比較

圖4 MHR水平在不同亞組性別內比較

2.4 血清MHR水平與各變量的相關性分析 相關分析結果顯示:MHR與HDL-C呈負相關，與吸煙史、體質量、BMI、WBC、單核細胞、TG、FBG、ALT、AST呈正相關，同時MHR水平與NAFLD的嚴重程度亦呈正相關(P值均<0.05)(表3)。

表3 血清MHR水平與各變量的相關性

2.5 MHR診斷NAFLD的ROC曲線 探索MHR對NAFLD的潛在診斷價值，結果示MHR的ROC曲線下面積為0.846(95%CI：0.810～0.882，P<0.001)。當MHR的最佳截斷值為0.522時，診斷NAFLD的敏感度為77.9%，特異度為74.3%(圖5)。

圖5 MHR診斷NAFLD的ROC曲線

3 討論

NAFLD已成為西方國家肝移植的第二大原因，預計未來3～5年位居首位[9]，其病因錯綜復雜，至今尚未定論，但慢性炎癥[10]在NAFLD的機制中已得到充分認同。我國王樹康等[11]學者在一項大型縱向隊列研究中發現，排除多種混雜變量后，外周血WBC水平越高，發生NAFLD的風險隨之增加。單核細胞肩負機體防御和調節組織穩態的職責，被Zhang等[12]發現在NAFLD患者中顯著增加，且中間單核細胞(CD14++CD16+)可作為NAFLD的獨立危險因素。本研究也發現NAFLD患者中的WBC及單核細胞顯著高于對照組，在不同程度的NAFLD患者中也顯示較大差異，與既往研究結論一致，再次證實炎癥與NAFLD密不可分。

MHR作為兩項常規生化指標的比值，被當代視為新生炎癥標志物，大量研究[3-5]證實，MHR可安全、有效預測疾病的進展及預后。我國一項心血管健康數據[13]顯示，MHR水平與缺血性卒中概率之間存在線性關系，且MHR最高四分位數的患者與最低組相比發生缺血性卒中的風險高出1.6倍，同時Li等[14]發現在阻塞性睡眠呼吸暫停中MHR較健康人群增加明顯，并與呼吸暫停低通氣指數呈正相關。

在本研究中，與對照組相比，NAFLD患者的血清MHR水平顯著增加，并隨著NAFLD病情的惡化而隨之上升。據筆者所知，這是首次開展MHR與NAFLD的相關研究。其次，相關分析顯示，血清MHR水平與HDL-C呈負相關，與吸煙史、WBC、TG、FBG、ALT、AST及NAFLD嚴重程度呈正相關，表明MHR涉及炎癥、糖脂代謝等多個方面，是一個綜合性指標,與Jialal等[15]、YIlmaz等[2]結論無明顯差異。再次，以性別分組，血清MHR水平存在性別差異，即男性高于女性，在對照組及NAFLD組內比較也提示顯著差異，可能是由于男性多合并吸煙等不良嗜好，承擔的社會壓力較大，性激素對體脂分布的差異等造成的。最后，繪制ROC曲線分析MHR對NAFLD的診斷效能，結果表明MHR的ROC曲線下面積為0.846，敏感度為77.9%，特異度為74.3%，故一定程度上可用來區分對照組及NAFLD組。但MHR與NAFLD具體的機制仍未知曉，可能有以下可能：首先是慢性炎癥，眾所周知，全身循環系統的大多數促炎和氧化細胞因子來源于單核細胞[16]，而脂質蓄積是NAFLD的基本特征，可導致肝細胞損傷，隨之促炎細胞因子大量釋放，包括外周的單核細胞及其衍生的浸潤型巨噬細胞，加速NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎的演變進程[17]。同時，膽汁酸雙受體激活劑(INT-767)可通過介導單核細胞免疫表型的轉變，提高Ly6clow單核細胞的含量，從而減輕NAFLD的炎癥反應[18]。其次是胰島素抵抗，它是NAFLD作用機制的首發環節。Glass等[19]研究發現機體脂肪組織胰島素抵抗主要起源于單核細胞分化的M1促炎性巨噬細胞，慢性炎癥與胰島素抵抗密切相關。

本研究的局限性：(1)回顧性研究，未能證實NAFLD患者中MHR與其他炎性指標的相關性；(2)無法確定MHR與其他有統計學意義變量之間的因果關系。

總而言之，本研究首次發現，MHR水平在NAFLD患者中呈現異常，并與NAFLD的進展密切相關。在今后NAFLD的實踐工作中，MHR有望作為一種價格低廉、易于測量及處理的指標用來預測NAFLD，未來還需要更多大樣本研究驗證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：王娟負責課題設計，資料分析，論文撰寫；王春宇參與數據收集；王迎春修改論文及最后定稿。