非典型抗精神病藥物聯合選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療難治性強迫癥的效果與安全性的網狀Meta分析

馬明悅，劉 燕，高洪彩，吉 峰

（濟寧醫學院，山東 濟寧 272067*通信作者：吉 峰，E-mail：jf6060@163.com）

強迫癥是一種以強迫觀念或（和）強迫行為為主要臨床表現的精神疾病［1］，其發病機制與皮層-紋狀體-丘腦-皮層環路中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及多巴胺（Dopamine，DA）功能紊亂有關［2］。目前，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）為強迫癥的首選治療藥物，其治療有效率為40%～60%［3］，但仍有30%～40%的患者經足量、足療程的藥物治療仍不能獲得滿意的療效，這部分患者常被稱為難治性強迫癥患者［4］。難治性強迫癥通常需聯合其他作用機制不同的藥物進行治療［5］，非典型抗精神病藥為常用的增效治療藥物。近年來，臨床試驗表明，在SSRIs治療的基礎上加用非典型抗精神病藥物能極大地改善患者的強迫癥狀［6］。目前臨床上常用的非典型抗精神病藥物種類很多，但療效各有差異。盡管存在大量隨機對照試驗，但缺乏多種藥物的相對療效評價。傳統的Meta分析僅能實現干預措施間的直接比較，網狀Meta分析可以間接比較并分析不同干預措施之間的效果［7］。因此，本研究選取7種非典型抗精神病藥物，通過網狀Meta分析方法對其聯合SSRIs治療難治性強迫癥的效果及安全性進行評價，以期為臨床治療提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

文獻納入標準：①研究設計為隨機對照試驗（Randomized Controlled Trail，RCT）；②研究對象為難治性強迫癥患者，診斷標準包括《中國精神障礙分類與診斷標準（第3版）》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD-3）、《精神障礙診斷與統計手冊（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）、《精神障礙診斷與統計手冊（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）、《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Disease，tenth edition，ICD-10）；③患者耶魯布朗強迫量表（Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale，Y-BOCS）評分≥16分；④患者既往服用抗強迫藥物［三環類抗抑郁劑（Tricyclic antidepressants，TCA）、SSRIs、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）］治療12周以上，治療無效或效果不佳；⑤試驗組在SSRIs治療的基礎上加用非典型抗精神病藥物（阿立哌唑、奧氮平、氨磺必利、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、帕利哌酮）中任意一種，對照組采用SSRIs治療，或單獨使用安慰劑或非典型抗精神病藥中任意一種，在同一研究中，同一干預措施藥物使用劑量相同，治療期間不使用其他抗精神病藥物、抗抑郁劑、心境穩定劑及其他治療，如出現失眠可加用苯二氮?類藥物，如出現錐體外系反應，可加用鹽酸苯海索片，如出現心動過速，可加用鹽酸普萘洛爾；⑥主要結局指標采用Y-BOCS評定臨床療效，有效率=Y-BOCS評分減分率≥25%的人數/總人數，采用副反應量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評定治療安全性，次要結局指標為漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評分。排除標準：①研究對象為伴有嚴重軀體疾病或腦器質性疾病者、妊娠或哺乳期女性患者、藥物過敏及物質依賴者、合并其他精神障礙者；②非中英文文獻；③重復發表的文獻；④研究結局不明確或無法獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索

在中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library數據庫中進行文獻檢索。檢索時間為建庫至2020年6月，中文檢索詞包括：難治、強迫癥、強迫障礙、阿立哌唑、喹硫平、利培酮、奧氮平、氨磺必利、齊拉西酮、帕利哌酮；英文檢索詞包括：Refractory、Obsessive-compulsive disorder、OCD、Aripiprazole、Quetiapine、Risperidone、Olanzapine、Amisulpride、Ziprasidone、Paliperidone。不同數據庫選取相應的主題詞、自由詞、關鍵詞進行檢索。

1.3 文獻篩選與數據提取

將檢索獲得的全部文獻導入NoteExpress，刪除重復文獻后由兩名研究者通過閱讀題目及摘要，根據納入標準及排除標準篩選文獻，再仔細閱讀全文，進一步篩選，確定最終納入文獻。若兩名研究者意見不統一，則先進行討論，無法決定時，交由第三名研究者決定。提取內容包括：①文獻基本信息（第一作者及發表年份、研究題目）；②試驗組與對照組基本信息（樣本量、年齡、干預措施、結局指標）；③研究設計類型。

1.4 方法學質量評價

采用Cochrane手冊5.1版推薦的質量評價工具對納入的文獻進行質量評價［8］。評價指標包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結局指標數據完整性、選擇性報告結果、其他偏倚。每一個指標分為高風險、低風險、不確定風險三個選項。采用RevMan 5.3對納入的文獻進行質量評價。

1.5 統計方法

采用基于頻率框架的Stata 15.0進行網狀Meta分析，同時繪制網絡關系圖、累積概率排序圖、發表-偏倚漏斗圖，使用程序包括mvmeta、network等。通過繪制網絡關系圖呈現不同干預措施之間的關系，每個節點代表一種干預措施，節點越大表明該干預措施的樣本含量越多；兩個節點之間的連線表示兩種干預措施之間存在直接比較的研究數量，線條越粗表示兩者比較的次數越多［9］。計數資料采用比值比（OR）及95%置信區間為效應量，計量資料采用均數差（MD）及95%置信區間為效應量。使用曲線下累計排序概率面積（Surface Under the Cumulative Ranking，SUCRA）預測各治療措施的效果并進行排序，面積越大說明效果越好［10］。通過繪制比較-校正漏斗圖，對干預措施是否存在發表偏倚或小樣本量進行評價。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

檢索共獲得文獻3 763篇，經NoteExpress剔除重復文獻2 317篇，閱讀題目及摘要后刪除1 308篇，閱讀全文后排除文獻102篇，最終納入文獻36篇［11-46］，其中中文文獻30篇，英文文獻6篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及偏倚風險評價

2.2.1 納入文獻的基本特征

共納入36項隨機對照研究，均為雙臂研究，包括2 362例難治性強迫癥患者，其中試驗組1 174例，對照組1 188例。研究涉及的藥物包括：阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、氨磺必利、帕利哌酮、安慰劑、SSRIs。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2.2 偏倚風險評價

所有納入文獻均提及隨機分配，其中10篇采取了隨機數字表法分組，2篇根據入院順序進行分組，8篇采用盲法，所有研究均未提及分配方案是否隱藏或是否存在其他偏倚，數據完整性良好，僅1篇研究存在失訪。其他偏倚情況不詳。偏倚風險評價見圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風險評價圖

2.3 網狀Meta分析

2.3.1 治療有效率

2.3.1.1 網絡證據圖

共33篇文獻提及治療有效率，涉及9種干預措施，共2 218例患者，構成11對直接比較。干預措施之間存在閉合環，構建不一致性檢驗圖，計算不一致性因子并進行Z檢驗，P=0.3056＞0.05，故使用一致性模型進行分析。各干預措施之間網狀關系見圖3。

圖3 治療有效率的網絡證據圖

2.3.1.2 網狀Meta分析結果

治療有效率方面，阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、氨磺必利、齊拉西酮、帕利哌酮聯合SSRIs均優于單用SSRIs；阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、氨磺必利、齊拉西酮、帕利哌酮聯合SSRIs均優于安慰劑聯合SSRIs；奧氮平聯合SSRIs優于喹硫平、利培酮、齊拉西酮聯合SSRIs；奧氮平聯合SSRIs優于阿立哌唑聯合SSRIs；氨磺必利聯合SSRIs優于喹硫平聯合SSRIs、優于阿立哌唑聯合SSRIs，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。其余藥物之間兩兩比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3.1.3 累積概率圖排序結果

對9種干預措施總有效率進行排序，SUCRA排序為：奧氮平+SSRIs（SUCRA=96.4%）＞帕利哌酮+SSRIs（SUCRA=83.8%）＞氨磺必利+SSRIs（SUCRA=77.5%）＞利培酮+SSRIs（SUCRA=55.8%）＞喹硫平+SSRIs（SUCRA=48.5%）＞齊拉西酮+SSRIs（SUCRA=42.5%）＞阿立哌唑+SSRIs（SUCRA=33.0%）＞SSRIs（SUCRA=12.6%）＞安慰劑+SSRIs（SUCRA=0.0%）。

2.3.1.4 發表偏倚

對結局指標進行發表偏倚分析，9種干預措施繪制漏斗圖，不同顏色的圓點代表不同干預措施之間的兩兩比較，相同顏色的圓點數目表示研究中兩兩比較的個數，納入的研究在漏斗圖的兩側分布基本對稱，說明研究存在發表偏倚或小樣本量效應的可能性較小，少數研究分布較分散，可能與文獻質量、樣本量有關。見圖4。

圖4 總有效率的比較-校正漏斗圖

2.3.2 HAMA評分

2.3.2.1 網絡證據圖

共10篇文獻提及HAMA評分，包含791例患者，共涉及5項干預措施，分別為阿立哌唑聯合SSRIs、喹硫平聯合SSRIs、利培酮聯合SSRIs、氨磺必利聯合SSRIs、單用SSRIs，未形成閉合環，故不采用一致性檢驗。見圖5。

圖5 HAMA評分的網絡證據圖

2.3.2.2 網狀Meta分析結果

阿立哌唑、氨磺必利、喹硫平聯合SSRIs降低HAMA評分的效果優于單用SSRIs；氨磺必利聯合SSRIs降低HAMA評分的效果優于喹硫平和利培酮聯合SSRIs，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表3。

表3 HAMA評分的網狀Meta分析［MD（95%CI）］

2.3.2.3 累積概率圖排序結果

對5種干預措施降低HAMA評分的效果進行排序，SUCRA排序為：氨磺必利+SSRIs（SUCRA=94.5%）＞阿立哌唑+SSRIs（SUCRA=66.3%）＞喹硫平+SSRIs（SUCRA=51.7%）＞利培酮+SSRIs（SUCRA=33.9%）＞SSRIs（SUCRA=3.6%）。

2.3.2.4 發表偏倚

比較-校正漏斗圖顯示，研究左右分布對稱性一般，且有部分研究落在漏斗圖外側，提示可能存在發表偏倚或小樣本量效應。見圖6。

圖6 HAMA評分的比較-校正漏斗圖

2.3.3 TESS評分

2.3.3.1 網絡證據圖

共18篇文獻提及TESS評分情況，包含1 263例患者，涉及8種干預措施，分別為阿立哌唑+SSRIs，喹硫平+SSRIs，利培酮+SSRIs，氨磺必利+SSRIs，齊拉西酮+SSRIs，帕利哌酮+SSRIs，安慰劑+SSRIs，單用SSRIs。見圖7。

圖7 TESS評分的網絡證據圖

2.3.3.2 網狀Meta分析結果

在TESS評分方面，單用SSRIs優于阿立哌唑、安慰劑聯合SSRIs；氨磺必利、帕利哌酮聯合SSRIs均優于安慰劑聯合SSRIs；利培酮聯合SSRIs優于安慰劑聯合SSRIs；喹硫平聯合SSRIs優于安慰劑聯合SSRIs，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表4。

表4 TESS評分的網狀Meta分析［MD（95%CI）］

2.3.3.3 累積概率圖排序結果

TESS評分的SUCRA排序為：氨磺必利+SSRIs（SUCRA=87.4%）＞SSRIs（SUCRA=70.6%）＞帕利哌酮+SSRIs（SUCRA=66.0%）＞喹硫平+SSRIs（SUCRA=53.8%）≈齊拉西酮+SSRIs（SUCRA=53.5%）＞利培酮+SSRIs（SUCRA=44.3%）＞阿立哌唑+SSRIs（SUCRA=20.5%）＞安慰劑+SSRIs（SUCRA=3.9%）。

2.3.3.4 發表偏倚

對結局指標進行發表偏倚分析并繪制漏斗圖，納入的研究在漏斗圖兩側分布基本對稱，說明研究存在發表偏倚或小樣本量效應的可能性較小。見圖8。

圖8 TESS評分比較-校正漏斗圖

3 討 論

本研究共納入36篇隨機對照試驗，網狀Meta分析結果顯示，在治療有效率方面，7種非典型抗精神病藥聯合SSRIs治療效果均優于單用SSRIs類藥物及安慰劑，奧氮平聯合SSRIs的效果優于喹硫平、利培酮、齊拉西酮、阿立哌唑聯合SSRIs，氨磺必利聯合SSRIs優于喹硫平及阿立哌唑聯合SSRIs，其差異均有統計學意義，同時SUCAR排序結果顯示奧氮平聯合SSRIs的效果最佳，其原因可能在于奧氮平通過阻斷5-HT2及D2受體從而發揮改善強迫癥狀的作用［47］；在降低HAMA評分方面，SUCAR排序結果顯示氨磺必利聯合SSRIs的效果最佳；在治療安全性方面，SUCAR排序結果顯示氨磺必利聯合SSRIs的安全性最好，氨磺必利可以選擇性結合D2、D3受體，拮抗5-HT受體，對D1、D4、D5亞型、DA受體、5-HT、腎上腺素、組胺、ACH受體無明顯親和作用，因此耐受性較好［33］。

SSRIs通過降低神經元終端突觸前膜上的5-HT受體敏感度，抑制神經元攝取5-HT，增加突觸間隙間的5-HT含量，提高5-HT受體功能來達到治療效果［48］。非典型抗精神病藥物通過拮抗5-HT受體來提高選擇性5-HT再攝取抑制劑的活性，其同樣具有D2受體的拮抗作用，增強 SSRIs療效［47］。Zhou等［49］對19種增效劑聯合SSRIs治療難治性強迫癥進行網狀Meta分析，結果顯示非典型抗精神病藥物增效治療效果優于其他增效藥物，其中奧氮平和喹硫平療效明顯優于安慰劑，奧氮平為最有效藥物，與本研究結果相似，但在Dold等［50］的Meta分析中，阿立哌唑和利培酮效果明顯優于安慰劑，而奧氮平、帕利哌酮和喹硫平療效與安慰劑差異無統計學意義，其原因可能在于所納入文獻不同，在本研究中納入文獻大多數為中文文獻，且僅納入1篇以奧氮平作為增效劑的隨機對照試驗，該研究中試驗組有效率較高及治療后Y-BOCS評分較低，存在小樣本量偏倚的可能。

本研究局限性在于：①原始文獻研究質量偏低，大多數文獻未描述隨機方案如何產生及分配隱藏的問題，僅8篇文獻采取了盲法，存在一定偏倚風險和小樣本效應；②所納入文獻以短期、小樣本量研究居多，且研究缺乏完善的隨訪流程，可能存在一定的偏倚風險；③干預措施之間的樣本量分布不均勻，所納入有關奧氮平、帕利哌酮、齊拉西酮的隨機對照試驗較少，樣本量較小；④研究中使用的SSRIs類藥物并不統一，可能會對最終療效產生一定的影響。綜上所述，奧氮平聯合SSRIs與本研究涉及的其他非典型抗精神病藥物聯合SSRIs相比，在有效率方面優于其他藥物，但在降低HAMA評分及安全性方面，氨磺必利聯合SSRIs的效果優于其他六種藥物聯合SSRIs，然而受納入研究質量及數量的影響，所得結論仍需要更多的雙盲、多中心、大樣本量、有長期隨訪的臨床試驗進一步驗證，臨床決策者在臨床應用此結論時應綜合考慮多種因素，以更全面地評價非典型抗精神病藥物聯合SSRIs治療難治性強迫癥的效果及安全性。