如何正確運(yùn)用χ2檢驗(yàn)
——病例對(duì)照設(shè)計(jì)四格表資料的χ2檢驗(yàn)

胡純嚴(yán) ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

在流行病學(xué)研究或臨床研究中，為了較快地找到可能導(dǎo)致某種疾病發(fā)生的原因，研究者需要開(kāi)展“病例對(duì)照研究”。也就是找到與病例組條件接近的對(duì)照組，基于臨床專(zhuān)業(yè)知識(shí)，提出各種可能導(dǎo)致所研究疾病發(fā)生的全部可疑因素，回顧性調(diào)查病例組與對(duì)照組受試對(duì)象接觸各種可疑因素的情況，計(jì)算并比較兩組受試對(duì)象接觸各種可疑因素的比例，從而為確定導(dǎo)致所研究疾病發(fā)生的可能危險(xiǎn)因素提供線索。

若假定每個(gè)可疑危險(xiǎn)因素只分為“接觸”與“未接觸”兩個(gè)水平，此時(shí)，基于病例對(duì)照設(shè)計(jì)所收集的資料就可以簡(jiǎn)化成“病例對(duì)照設(shè)計(jì)四格表資料（參見(jiàn)下文表1和表2）”。對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析主要包括兩個(gè)方面：其一，檢驗(yàn)“患病與否”與“接觸與否”之間是否存在關(guān)聯(lián)性（所需要的統(tǒng)計(jì)分析方法與處理橫斷面設(shè)計(jì)四格表資料的統(tǒng)計(jì)分析方法相同，參見(jiàn)文獻(xiàn)［1］）；其二，檢驗(yàn)“優(yōu)勢(shì)比（Odds ratio，OR）是否等于1”。本文著重介紹優(yōu)勢(shì)比的概念、對(duì)總體OR的Mantel-Haenszel’s χ2檢驗(yàn)（簡(jiǎn)稱(chēng) MH χ2檢驗(yàn)）、對(duì)總體OR的區(qū)間估計(jì)方法以及使用SAS和R軟件實(shí)現(xiàn)計(jì)算的方法。

1 病例對(duì)照設(shè)計(jì)的概念及其四格表資料的實(shí)例

1.1 概念

所謂“病例對(duì)照設(shè)計(jì)”，就是依據(jù)專(zhuān)業(yè)知識(shí)和基本常識(shí)，提出一些“重要的非試驗(yàn)因素（如年齡、性別、職業(yè)、生活環(huán)境、生活方式等）”，針對(duì)現(xiàn)有“病例組”具備的條件，尋找在前述重要的非試驗(yàn)因素方面與“病例組”非常接近但未患所研究疾病的另一組人群，他們被稱(chēng)為“對(duì)照組”；再依據(jù)專(zhuān)業(yè)知識(shí)，提出一些可能導(dǎo)致所研究疾病發(fā)生的“可疑影響因素”，讓前述提及的兩組受試對(duì)象回憶之前是否接觸過(guò)這些“可疑影響因素”。于是，計(jì)算出兩組人群對(duì)每種“可疑影響因素”的“接觸比例”，進(jìn)而依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理對(duì)其進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。

1.2 病例對(duì)照設(shè)計(jì)四格表資料的表達(dá)模式

從前面的“概念”可知，在病例對(duì)照設(shè)計(jì)資料的收集過(guò)程中，先有“患病”與“未患病”的結(jié)果分檔，后有“接觸危險(xiǎn)因素（簡(jiǎn)稱(chēng)‘接觸’）”與“未接觸危險(xiǎn)因素（簡(jiǎn)稱(chēng)‘未接觸’）”的原因分組，故其四格表資料的表達(dá)模式見(jiàn)表1。

表1 n個(gè)受試對(duì)象病例對(duì)照研究結(jié)果的表達(dá)模式

1.3 實(shí)例

【例1】在文獻(xiàn)［2］中，作者根據(jù)MINI 5.0中文版自殺模塊判斷未治療抑郁障礙患者有無(wú)自殺風(fēng)險(xiǎn)，共6個(gè)條目，評(píng)分范圍0～33分。評(píng)分＜6分為無(wú)自殺風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分≥6分為有自殺風(fēng)險(xiǎn)。假定作者收集資料時(shí)，首先關(guān)注的是“是否伴有精神病性癥狀”，并將其視為“結(jié)果變量”。在此基礎(chǔ)上，對(duì)“有精神病性癥狀”與“無(wú)精神病性癥狀”的兩組受試對(duì)象進(jìn)行回顧性調(diào)查或測(cè)量，從而獲得兩組受試對(duì)象中各自“有自殺風(fēng)險(xiǎn)者所占的比例”，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2 未治療抑郁障礙患者“有無(wú)精神病性癥狀”與“有無(wú)自殺風(fēng)險(xiǎn)”之間關(guān)系的調(diào)查結(jié)果

對(duì)表2資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析涉及以下兩個(gè)問(wèn)題：①“有無(wú)精神病性癥狀”與“有無(wú)自殺風(fēng)險(xiǎn)”之間是否存在獨(dú)立性；②“有精神病性癥狀”與“無(wú)精神病性癥狀”的優(yōu)勢(shì)比是否等于1。

【統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇】回答第1個(gè)問(wèn)題，可選用“Pearson’sχ2檢驗(yàn)”或“校正的 Pearson’sχ2檢驗(yàn)”或“似然比χ2檢驗(yàn)”或“Fisher’s精確檢驗(yàn)”。因?yàn)檫@些檢驗(yàn)方法所對(duì)應(yīng)的零假設(shè)均為“兩屬性變量互相獨(dú)立”；回答第2個(gè)問(wèn)題，需要先計(jì)算“OR”，然后選用“Mantel-Haenszel’sχ2檢驗(yàn)”，該檢驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)為：“H0：OR=1，H1：OR≠1”。因?yàn)?MHχ2檢驗(yàn)所對(duì)應(yīng)的零假設(shè)為“優(yōu)勢(shì)比等于1”。

1.4 獨(dú)立性檢驗(yàn)方法

雖然病例對(duì)照設(shè)計(jì)四格表資料中的兩個(gè)變量有“原因變量”與“結(jié)果變量”之分，但在回答兩變量之間是否存在“獨(dú)立性”時(shí)，仍可將其視為“兩屬性變量”之間關(guān)系的研究問(wèn)題，故可采用的統(tǒng)計(jì)分析方法與橫斷面設(shè)計(jì)四格表資料是完全相同的，具體方法參見(jiàn)文獻(xiàn)［1］。因篇幅所限，此處不再贅述。

2 優(yōu)勢(shì)比的概念、假設(shè)檢驗(yàn)與區(qū)間估計(jì)

2.1 概念

OR是兩個(gè)人群odd值之比值［3-4］，這兩個(gè)人群分別受到一個(gè)可疑危險(xiǎn)因素兩個(gè)水平（例如接觸與未接觸）的影響。具體地說(shuō)，OR是病例組的“odd病例”與對(duì)照組的“odd對(duì)照”之比，它揭示了“危險(xiǎn)因素的兩個(gè)水平”在兩組中的相對(duì)作用強(qiáng)度大小。若OR＞1，表明“危險(xiǎn)因素”對(duì)“病例組”的影響大于對(duì)“對(duì)照組”的影響；反之亦然。OR的計(jì)算公式如下：

前提條件：兩個(gè)人群應(yīng)處于相同的地理環(huán)境之中，生活在相同的時(shí)間區(qū)間內(nèi)；每個(gè)人群都有足夠大的樣本含量（兩個(gè)人群的樣本含量之差越小越好）；對(duì)照組在一切重要的非試驗(yàn)因素方面與病例組越接近越好；應(yīng)避免帶有誘導(dǎo)性的提問(wèn)；應(yīng)盡可能保證在回顧性調(diào)查過(guò)程中，每位受試對(duì)象通過(guò)回憶給出的回答越準(zhǔn)確越好。

2.2 假設(shè)檢驗(yàn)

OR是一個(gè)一般的樣本統(tǒng)計(jì)量，存在抽樣誤差，要想知道總體中的OR是否為1，就需要對(duì)其進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，即

對(duì)式（2）進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)所需要的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為Mantel-Haenszel’s χ2，一般記為χ2MH，見(jiàn)下式：

2.3 區(qū)間估計(jì)

2.3.1 概述

由于OR是一個(gè)一般的樣本統(tǒng)計(jì)量，通常，人們需要知道與其對(duì)應(yīng)的總體參數(shù)所在的范圍，這就是總體優(yōu)勢(shì)比的區(qū)間估計(jì)問(wèn)題。在SAS/STAT的FREQ過(guò)程中［5］，給出了三種置信區(qū)間的計(jì)算方法，即“漸近置信區(qū)間法（簡(jiǎn)稱(chēng)WALD法）”“評(píng)分置信區(qū)間法”和“精確置信區(qū)間法”［4-5］。

2.3.2 漸近置信區(qū)間法

OR的漸近100（1-α）%置信區(qū)間的計(jì)算公式：

在式（4）中，z是標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布曲線下左側(cè)面積為100（1-α/2）%處橫坐標(biāo)軸上的分位數(shù)；而v為對(duì)數(shù)優(yōu)勢(shì)比的方差，見(jiàn)下式：

2.3.3 評(píng)分置信區(qū)間法

滿足式（7）的所有θ值構(gòu)成OR的100（1-α）%置信區(qū)間。

2.3.4 精確置信區(qū)間法

基于Thomas和Gart提出的方法［5］，用迭代的方法求解下列兩個(gè)方程，可以獲得置信限的下限和上限值φ1和φ2：

3 病例對(duì)照設(shè)計(jì)四格表資料統(tǒng)計(jì)分析的軟件實(shí)現(xiàn)

3.1 問(wèn)題與數(shù)據(jù)

【例2】沿用例1中的“問(wèn)題與數(shù)據(jù)”，試完成下列4項(xiàng)任務(wù)：①檢驗(yàn)兩變量（即“有無(wú)精神病性癥狀”與“有無(wú)自殺風(fēng)險(xiǎn)”）之間的關(guān)聯(lián)性；②計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（OR）；③對(duì)OR進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，即“H0：OR=1，H1：OR≠1”；④對(duì)OR進(jìn)行區(qū)間估計(jì)。

3.2 基于SAS實(shí)現(xiàn)獨(dú)立性檢驗(yàn)、計(jì)算OR值及求其置信區(qū)間

所需要的SAS程序如下［5-6］：

【程序說(shuō)明】第一個(gè)過(guò)程步對(duì)四格表資料進(jìn)行“關(guān)聯(lián)性或獨(dú)立性”檢驗(yàn)（包括檢驗(yàn)、校正檢驗(yàn)、檢驗(yàn)和Fisher’s精確檢驗(yàn)）；計(jì)算OR值，還包括對(duì)OR是否等于1的檢驗(yàn)。第二個(gè)過(guò)程步對(duì)四格表資料進(jìn)行“OR值計(jì)算”，并基于“漸近置信區(qū)間法（即WALD法）”求“OR值的95%置信區(qū)間”。第三個(gè)過(guò)程步對(duì)四格表資料進(jìn)行“OR值計(jì)算”，并基于“評(píng)分法”求“OR值的95%置信區(qū)間”。第四個(gè)過(guò)程步對(duì)四格表資料進(jìn)行“OR值計(jì)算”，并基于“精確置信區(qū)間法（簡(jiǎn)稱(chēng)精確法）”求“OR值的95%置信區(qū)間”。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】

第一部分，“關(guān)聯(lián)性或獨(dú)立性”檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 例1中病例對(duì)照設(shè)計(jì)四格表資料關(guān)聯(lián)性或獨(dú)立性檢驗(yàn)結(jié)果

第二部分，優(yōu)勢(shì)比的計(jì)算結(jié)果及其假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果：OR=4.0915，=5.7659，漸近概率=0.0163。

第三部分，基于三種方法估計(jì)總體優(yōu)勢(shì)比OR值的95%置信區(qū)間的結(jié)果如下。漸近法：［1.2190，13.7329］；評(píng)分法：［1.2704，13.0550］；精確法：［1.1022，18.6182］。

【結(jié)論】由表3結(jié)果可知，“有無(wú)精神病性癥狀”與“有無(wú)自殺風(fēng)險(xiǎn)”之間是不獨(dú)立的，具體地說(shuō)，“有精神病性癥狀”者比“無(wú)精神病性癥狀”者具有更大的“自殺風(fēng)險(xiǎn)”，其OR=4.0915；總體中OR值的95%置信區(qū)間隨著計(jì)算方法的改變略有變化，即漸近法：［1.2190，13.7329］；評(píng)分法：［1.2704，13.0550］；精確法：［1.1022，18.6182］。

3.3 基于R實(shí)現(xiàn)獨(dú)立性檢驗(yàn)以及OR值的計(jì)算、假設(shè)檢驗(yàn)與區(qū)間估計(jì)

所需要的R程序如下［6-7］：

【程序說(shuō)明】“＞”代表R軟件運(yùn)行環(huán)境中的“提示符”，上面的R程序中共有3個(gè)提示符，說(shuō)明共有3個(gè)R語(yǔ)句；第一句將四格表資料組織成一個(gè)矩陣；第二句調(diào)用函數(shù)fisher.test（），此函數(shù)將采用Fisher’s精確檢驗(yàn)實(shí)現(xiàn)四格表資料的“獨(dú)立性檢驗(yàn)”，同時(shí)，還計(jì)算優(yōu)勢(shì)比OR的值，并采用精確法求總體OR值的95%置信區(qū)間；第三句調(diào)用函數(shù)chisq.test（），此函數(shù)將采用校正公式進(jìn)行Pearson’sχ2檢驗(yàn)（即實(shí)現(xiàn)兩屬性變量之間的獨(dú)立性檢驗(yàn)）。

【R主要輸出結(jié)果及解釋】

以上結(jié)果表明，采用Fisher’s精確檢驗(yàn)對(duì)四格表資料中兩屬性變量進(jìn)行獨(dú)立性檢驗(yàn)得到的結(jié)果為：P=0.02423，優(yōu)勢(shì)比OR=4.042456（注意：與前面基于SAS計(jì)算得出的OR=4.0915略有出入），基于精確法求得總體OR的95%置信區(qū)間為［1.1022，18.6130］。

以上為進(jìn)行了連續(xù)性校正的Pearson’s χ2檢驗(yàn)結(jié)果，即=4.551，P=0.0329。

【結(jié)論】參見(jiàn)前文SAS輸出結(jié)果及結(jié)論，此處從略。

4 討論與小結(jié)

4.1 討論

在SAS/STAT的FREQ過(guò)程中［5］，增加了一些新的方法求總體優(yōu)勢(shì)比OR值的置信區(qū)間，其中，精確置信限的計(jì)算方法計(jì)算得出的下限值與其他兩種方法計(jì)算的下限值比較接近，而上限值比其他兩種方法計(jì)算得出的上限值大得多，其原因有待進(jìn)一步查證。

“病例對(duì)照研究”是一種“由果溯因”的研究，它只能為探索疾病的“因果關(guān)系”提供線索，而不能提供確鑿的證據(jù)。原因主要有以下幾點(diǎn)：其一，很難保證兩組人群具有高度的可比性；其二，很難確定每位受試對(duì)象接觸可疑影響因素的強(qiáng)度（包括作用時(shí)間長(zhǎng)短和作用量的大?。?；其三，很難保證每位受試對(duì)象回憶結(jié)果的準(zhǔn)確性；其四，很難保證真正的危險(xiǎn)因素全部都被研究者提出來(lái)并加以研究。

在實(shí)際科研工作中，無(wú)論基于隊(duì)列研究設(shè)計(jì)還是病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)收集的資料通常都是多因素多結(jié)局的資料，一般來(lái)說(shuō)，常將多結(jié)局變量分解成一個(gè)一個(gè)的結(jié)局變量，但應(yīng)該將多個(gè)原因變量同時(shí)納入統(tǒng)計(jì)分析（即選用多重回歸分析或其他多因素統(tǒng)計(jì)分析），這樣不僅可以克服單因素分析的許多弊端，還有利于考察因素之間的交互作用是否對(duì)結(jié)果變量具有不可忽視的影響，使所獲得的結(jié)果和結(jié)論更可靠。

4.2 小結(jié)

本文交代了病例對(duì)照設(shè)計(jì)的概念、呈現(xiàn)了病例對(duì)照設(shè)計(jì)四格表資料的實(shí)例和模式，給出了優(yōu)勢(shì)比的概念、計(jì)算公式和區(qū)間估計(jì)方法；基于SAS和R軟件實(shí)現(xiàn)了對(duì)病例對(duì)照設(shè)計(jì)四格表資料的多種假設(shè)檢驗(yàn)及對(duì)優(yōu)勢(shì)比OR值的計(jì)算和區(qū)間估計(jì)，對(duì)軟件輸出的結(jié)果做出了解釋?zhuān)⒔o出了統(tǒng)計(jì)結(jié)論和專(zhuān)業(yè)結(jié)論。