中老年缺血性腦卒中患者阻塞性睡眠呼吸暫停與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

陳樂輝 張力三 王甜甜 張文穎 徐曉燕 胡興越

缺血性腦卒中是全世界范圍內(nèi)第一位的致殘和致死原因，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。卒中后認(rèn)知功能障礙是缺血性腦卒中最嚴(yán)重的并發(fā)癥，目前缺乏針對(duì)性強(qiáng)且有效的干預(yù)方法[2]。認(rèn)知功能障礙會(huì)影響卒中后功能康復(fù)，增加了家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），即阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS），是指睡眠過程中上氣道反復(fù)塌陷、阻塞引起呼吸暫停和低通氣，進(jìn)而導(dǎo)致頻繁發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等，長(zhǎng)期可導(dǎo)致多器官功能障礙[3]。Zhang等[4]研究發(fā)現(xiàn)OSA會(huì)影響卒中后軀體功能恢復(fù)。然而，OSA對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能的具體影響結(jié)果尚不清楚，還需要進(jìn)一步研究。缺血性腦卒中患者的功能恢復(fù)和認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度相關(guān)。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）被廣泛應(yīng)用于早期認(rèn)知功能障礙的評(píng)估，包括視覺空間及執(zhí)行能力、延遲回憶等內(nèi)容[5-6]。執(zhí)行功能涉及更高級(jí)別的認(rèn)知調(diào)節(jié)過程，包括記憶和注意等[7]。MoCA中繪制鐘表和復(fù)制立方體進(jìn)行執(zhí)行功能測(cè)試，可更準(zhǔn)確檢測(cè)到執(zhí)行功能障礙患者[8]。本研究探討中老年缺血性腦卒中患者OSA與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，為OSA的早期防治提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2019年1至12月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的中老年急性缺血性腦卒中患者275例。納入標(biāo)準(zhǔn)[9]：（1）由神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)生根據(jù)病史、體格檢查、頭顱CT平掃或頭顱MRI+彌散加權(quán)成像等綜合明確診斷為急性缺血性腦卒中；（2）年齡45～85周歲，男女不限；（3）意識(shí)情況、言語障礙等不影響相關(guān)量表評(píng)估；（4）依從性良好、能全程配合量表評(píng)估和數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)；（5）呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）≥5 次/h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無法配合完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）及認(rèn)知量表評(píng)估者；（2）有1種以上重要臟器功能不全或功能障礙者；（3）患重癥炎癥、確診惡性腫瘤者；（4）近2周內(nèi)規(guī)律服用鎮(zhèn)靜助眠藥物者。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（20190507-02），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集 收集所有患者性別、年齡、文化程度、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、進(jìn)展性卒中與否、卒中次數(shù)、病因分型、病灶數(shù)量、血脂、血同型半胱氨酸（Hcy）等資料。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)估缺血性腦卒中的嚴(yán)重程度[10]，采用改良Rankin評(píng)分量表（modified rankin scale，mRS）評(píng)估患者的傷殘情況[11]。通過頭顱CT平掃等排除出血性腦卒中，頭顱MRI+彌散加權(quán)成像評(píng)估缺血性腦卒中病灶，頭頸部CT血管造影和（或）頭顱磁共振血管成像等評(píng)價(jià)顱內(nèi)動(dòng)脈硬化及斑塊情況以明確病因診斷。

1.3 OSA的診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)于2018年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]：（1）出現(xiàn)以下任何1項(xiàng)及以上癥狀：①白天嗜睡、醒后精力未恢復(fù)、疲勞或失眠；②夜間因憋氣、喘息或窒息而醒；③習(xí)慣性打鼾、呼吸中斷；④高血壓、冠心病、腦卒中、心力衰竭、心房顫動(dòng)、2型糖尿病、情緒障礙、認(rèn)知障礙。（2）PSG或便攜式睡眠檢測(cè)儀（portable sleep monitor，PM）監(jiān)測(cè)：AHI≥5 次/h，以阻塞性事件為主。（3）無上述癥狀，PSG或PM監(jiān)測(cè)：AHI≥15次/h，以阻塞性事件為主。符合條件（1）和（2）或者只符合條件（3）可以診斷為成人OSA。PSG采用Alice-PDx便攜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（飛利浦偉康），結(jié)果以AHI表示。AHI是指睡眠中平均每小時(shí)呼吸暫停與低通氣的次數(shù)之和[13]。AHI 5～14.9次/h為輕度、15～29.9次/h為中度、≥30次/h為重度。根據(jù)AHI，將患者分為中重度 OSA組136例（AHI≥15次/h）和輕度 OSA組139 例（AHI＜15 次/h）。

1.4 認(rèn)知功能評(píng)估 采用MoCA評(píng)估缺血性腦卒中患者急性期和卒中后6個(gè)月的認(rèn)知功能，包括視空間及執(zhí)行能力（5分）、命名（3分）、注意力（6分）、語言（3分）、抽象（2分）、回憶能力（5分）和定向力（6分）7個(gè)方面，共30分[14]。如果受教育年限≤12年，則加1分，30分為滿分，正常為≥26分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用x2檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)分析缺血性腦卒中患者急性期、卒中后6個(gè)月MoCA評(píng)分與AHI的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組缺血性腦卒中患者臨床特征比較 兩組患者性別、年齡、文化程度、病因分型、卒中次數(shù)、病灶數(shù)量、進(jìn)展性卒中比例、NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組缺血性腦卒中患者臨床特征比較

2.2 兩組缺血性腦卒中患者急性期MoCA評(píng)估結(jié)果比較 中重度OSA組患者急性期MoCA總分、視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、延遲回憶、定向力方面均低于輕度OSA組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而兩組患者在語言功能、抽象功能方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05），見表 2。

表2 兩組缺血性腦卒中患者急性期MoCA評(píng)估結(jié)果比較（分）

2.3 兩組缺血性腦卒中患者卒中后6個(gè)月MoCA評(píng)估結(jié)果比較 中重度OSA組患者卒中后6個(gè)月MoCA總分、視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、延遲回憶、定向力方面均低于輕度OSA組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而兩組患者在語言功能、抽象功能方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組缺血性腦卒中患者卒中后6個(gè)月MoCA評(píng)估結(jié)果比較（分）

2.4 兩組缺血性腦卒中患者急性期、卒中后6個(gè)月Mo-CA評(píng)分與AHI的相關(guān)性 缺血性腦卒中患者急性期、卒中后6個(gè)月MoCA評(píng)分與AHI均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.311和-0.389，均 P＜0.01）。

3 討論

認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、情緒問題等存在于大部分的缺血性腦卒中人群中[15]。研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能下降的程度可以預(yù)測(cè)出卒中后運(yùn)動(dòng)功能、情緒等方面的康復(fù)轉(zhuǎn)歸效果[16]。認(rèn)知功能障礙會(huì)延長(zhǎng)患者的康復(fù)時(shí)間，削弱其日常生活自理能力，并降低其生活質(zhì)量[17]。本研究通過MoCA評(píng)分來評(píng)估中老年缺血性腦卒中患者的認(rèn)知功能，比較分析不同程度的OSA在急性期、卒中后6個(gè)月時(shí)對(duì)中老年缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能的影響情況，為盡早開展OSA的診治工作提供理論支持。

本研究發(fā)現(xiàn)中重度OSA組患者M(jìn)oCA總分、視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、延遲回憶、定向力方面均低于輕度OSA組，而兩組患者在語言功能、抽象功能方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明OSA的嚴(yán)重程度與缺血性腦卒中患者視空間與執(zhí)行功能、注意力、延遲回憶和定向力障礙的嚴(yán)重程度有關(guān)。OSA患者表現(xiàn)出的認(rèn)知功能受損可能與額葉皮層、頂葉皮層、前扣帶回皮層、海馬、穹隆、小腦的纖維結(jié)構(gòu)變化有關(guān)[18]。卒中后6個(gè)月時(shí)復(fù)評(píng)該人群的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)OSA的嚴(yán)重程度與該人群的認(rèn)知功能下降持續(xù)相關(guān)。目前認(rèn)為與睡眠呼吸暫停和低通氣導(dǎo)致的間歇性缺氧有關(guān)。該缺氧方式可引起腦實(shí)質(zhì)內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，加速對(duì)需氧濃度高的神經(jīng)元凋亡[19]。尤其是前額葉皮層、顳葉、海馬等神經(jīng)元的凋亡，影響了執(zhí)行、記憶、計(jì)算等功能，造成認(rèn)知功能下降[20]。部分腦功能區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞受損后，使得谷氨酸等抑制性氨基酸比例升高，導(dǎo)致興奮性氨基酸和抑制性氨基酸的比例失調(diào)[21]；長(zhǎng)期反復(fù)的間歇性腦組織缺血缺氧，產(chǎn)生大量炎癥因子，加速顱內(nèi)動(dòng)脈硬化，更進(jìn)一步導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[22]。有研究結(jié)果表明，睡眠呼吸暫停患者的長(zhǎng)期睡眠過程中不斷出現(xiàn)睡眠碎片化，會(huì)導(dǎo)致腦組織β淀粉樣蛋白沉積，睡眠呼吸暫停程度越嚴(yán)重，認(rèn)知功能尤其是記憶功能減退越明顯[23]。有研究發(fā)現(xiàn)較高的初始MoCA評(píng)分（反映了執(zhí)行功能的保留）表明卒中后恢復(fù)階段的功能改善更好[24]。

總之，與輕度OSA組缺血性腦卒中患者相比，中重度OSA組患者的認(rèn)知功能下降更為明顯。OSA的嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能下降之間存在相關(guān)性。因此，盡早開展OSA的診治，對(duì)降低缺血性腦卒中和卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，改善卒中后的康復(fù)等具有較大實(shí)踐意義。