補救性血管成形術在大動脈閉塞性急性缺血性腦卒中的應用研究

夏文卿 蔣琳 卜香葉 黃煥 牛國忠 殷聰國

腦卒中以其高發病率和高致殘率成為嚴重威脅人類健康的一類重大疾病，其中急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部卒中的80%[1]。靜脈溶栓仍是發病4.5 h以內的AIS的首選治療方法[2]。2015年MR CLEAN等五大臨床研究結果顯示，對于經過篩選的前循環大動脈閉塞性AIS患者，機械取栓（mechanical thrombectomy，MT）可帶來明顯獲益，因此，國內外相關指南得以改寫[3-7]。DAWN和DEFUSE 3研究指出，對于經過充分灌注成像評估的前循環大動脈閉塞性AIS，取栓時間窗延長到了24 h[8-9]。采用新一代取栓裝置的MT雖然可以有效提高血管再通率，改善患者功能性預后，但是對于合并動脈粥樣硬化基礎的串聯病變以及原位狹窄，有時無法達到血流復流的目的，需要采取一系列補救措施，包括血管成形術、動脈溶栓、使用替羅非班等。其中補救性血管成形術包括支架成形術和單純球囊擴張術。本研究旨在觀察補救性血管成形術治療大動脈閉塞性AIS的有效性及安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016年6月至2018年7月在浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院神經內科接受MT術的大動脈閉塞性AIS患者223例。根據是否行補救性血管成形術，將患者分為血管成形術組和單純MT組兩組。所有入組患者術前均行頭顱CT平掃、頭頸聯合CT血管造影（CTA）及頭顱CT灌注成像（CTP），選用MISTAR軟件行CTP評估。納入標準：（1）卒中前改良Rankin評分量表（modified Rankin scale score，mRS）≤2分；（2）頭頸聯合CTA證實梗死是由頸內動脈、大腦中動脈、基底動脈、大腦后動脈或椎動脈閉塞引起的；（3）年齡≥18歲；（4）美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分≥6分；（5）Alberta早期 CT評分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）≥6 分；（6）發病到股動脈穿刺時間≤24 h；（7）核心梗死體積≤70 ml；（8）缺血區/梗死核心區體積比≥1.8；（9）缺血區與梗死核心區錯配＞15 ml。排除標準：（1）活動性出血或已知有明顯出血傾向者；（2）嚴重心、肝、腎功能不全者；（3）血糖≥22.2 mmol/L 或≤2.7 mmol/L；（4）藥物無法控制的嚴重高血壓；（5）頭顱CT平掃見顱內出血或蛛網膜下腔出血。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 靜脈溶栓 發病4.5 h內排除靜脈溶栓禁忌證的患者均予注射用阿替普酶（recombinant human tissue plasminogen activator for injection，rtPA)（德國勃林格殷格翰藥業有限公司，50 mg/50 ml，S20110052）靜脈溶栓，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，其中10%在1 min內靜脈注射，其余持續泵注1 h。

1.2.2 MT 選用右側股動脈入路，改良Seldinger技術穿刺置入8F動脈鞘（美國Cordis公司）。選用8F或6F Envoy指引導管（美國Cordis公司）支撐，如頸內動脈、椎動脈起始部閉塞，首先選用指引導管負壓抽吸；如考慮近端為動脈粥樣硬化基礎的串聯病變，根據病變直徑選擇5F或6F Navien中間導管（美國EV3公司）越過近端病變，選用0.36 mm Sychro 2微導絲（美國Stryker公司）通過閉塞段，經Rebar-18微導管（美國EV3公司）手推造影確認閉塞段及遠端血管通暢，經微導管釋放Solitaire-AB/Solitaire-FR支架（美國EV3公司）于血栓處，再次造影確認支架位置良好，等待5 min，待支架與血栓充分接觸后取出支架，同時使用50 ml注射器持續抽吸指引導管及中間導管，取栓次數≤5次，如血管再通，未見明顯血管狹窄，終止手術。如存在責任血管狹窄，每15 min復查1次血管造影，共進行3次，如遠端血流仍未得到有效的再灌注，根據術者判斷給予補救性血管成形術。

1.2.3 補救性血管成形術 根據術者經驗和病變特點選用合適的球囊或支架行血管成形術。（1）頸內動脈起始部病變：選用Viatrac球囊（美國雅培公司）行球囊擴張，如需行頸內動脈支架成形術，植入Acculink/Xact（美國雅培公司）或Protégé（美國EV3公司）頸動脈自膨支架。（2）椎動脈起始部病變：選用Maverick球囊（美國波斯頓科技公司）行球囊擴張，如需行椎動脈支架成形術，植入Apollo（中國微創公司）或Herculink（美國雅培公司）球擴支架。（3）顱內段病變：首選Maverick球囊（美國波斯頓科技公司）行球囊擴張，如血流不能維持，植入Apollo球擴支架（中國微創公司）或Neuroform EZ自膨支架（美國史賽克公司）。

1.2.4 替羅非班的使用 選用替羅非班氯化鈉注射液（中國遠大醫藥有限公司，規格：5 mg/100 ml，批號：H20041165），說明書推薦首劑最大劑量為 10 μg/kg，給藥速度為 1 ml/min（50 μg/min），靜脈最大維持劑量為0.15 μg/（kg·min）。考慮到出血風險，本研究給藥方式為首劑靜脈注射，后續靜脈維持，首劑均給予最大劑量的2/3（6.7 μg/kg），靜脈維持劑量為最大劑量的1/2[0.08 μg/（kg·min）]。

1.2.5 判定標準 （1）術中動脈粥樣硬化判定標準[10]：①動脈狹窄程度≥70%；②任何程度的狹窄伴遠端血流下降；③反復支架取栓后再閉塞；滿足上述3項中任意一項即為動脈粥樣硬化。（2）根據歐洲急性卒中協作研究-Ⅲ（ECASSⅢ）標準[11]將癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhagic，sICH）定義為NIHSS評分增加≥4分的任何類型出血。（3）血管內介入治療使用改良TICI分級（modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI）進行評估，mTICI 2b/3 級作為血管內介入治療技術成功的標準。（4）臨床結果記錄90 d mRS評分，良好預后定義為mRS評分≤2分。

1.3 統計學處理 采用SPSS 23.0統計軟件。計量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U檢驗；計數資料組間比較采用 x2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料及血管內介入治療方法比較223例大動脈閉塞性AIS患者中，考慮合并動脈粥樣硬化行補救性血管成形術62例（血管成形術組），行單純MT 161例（單純MT組）。215例（96.4%）患者血管得到有效再通。血管成形術組患者糖尿病比例、后循環梗死比例、術中使用替羅非班的比例均高于單純MT組，冠心病比例、房顫比例均低于單純MT組，發病到穿刺時間、穿刺到再通時間均長于單純MT組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩組患者血管再通率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料及血管內介入治療方法比較

2.2 兩組患者sICH及預后比較 223例患者中，前循環梗死167例，后循環梗死56例；120例（53.8%）患者獲得良好預后。兩組患者sICH發生率、90 d良好預后和90 d死亡率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。根據梗死部位，將患者分為前循環梗死和后循環梗死兩個亞組，兩個亞組中血管成形術組和單純MT組sICH發生率、90 d mRS評分和90 d死亡率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者sICH及預后比較[例（%）]

3 討論

本研究入組223例大動脈閉塞性AIS患者，其中161例行單純MT治療，155例（96.3%）患者獲得有效再通；62例行補救性血管成形術，60例（96.8%）患者獲得有效再通。補救性血管成形術提高了單純取栓失敗患者的血管再通率，且不會增加sICH發生率和死亡率，與單純取栓成功患者相比，同樣可以改善患者的功能性預后。

本研究發現血管成形術組患者糖尿病比例高于單純MT組，冠心病比例、房顫比例均低于單純MT組。這可能與發病機制有關，單純MT組更多為心源性栓塞，而血管成形術組多合并動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是亞洲人群AIS最常見的病因之一，中國顱內動脈粥樣硬化性狹窄登記研究發現我國AIS患者中顱內動脈粥樣硬化的發病率高達46.6%[12]。其中后循環顱內動脈粥樣硬化的發病率更高[13]，與本研究后循環大動脈閉塞性AIS患者更多采取補救性血管成形術的結果相符。HERMES薈萃分析顯示，五大研究中29%行MT血管再通失敗，其中最主要的原因是顱內動脈粥樣硬化合并原位血栓形成，即使術中血管獲得再通，再閉塞率仍高達77%[14-15]。為了防止這類患者術中反復再閉塞，相關文獻推薦使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa血小板抑制劑及血管成形術等補救性方法[16]。雖然有文獻報道對于合并顱內動脈粥樣硬化的患者，MT失敗后行補救性血管成形術可能是安全有效的，但是這些研究受其回顧性和補救方法缺乏統一性的限制[17-19]。本研究對單中心223例患者進行了回顧性統計分析，認為補救性血管成形術可以改善大動脈閉塞性AIS患者的功能性預后，不會增加sICH和死亡率。

目前由后循環大動脈閉塞引起的AIS，因缺乏隨機對照研究，血管內治療的安全性及有效性仍不能確定，美國心臟協會/美國卒中協會指南的推薦水平相對較低（Ⅱb級推薦，C級證據）[20]。Kang等[21]回顧性分析了212例行MT的急性基底動脈閉塞患者，其中91.5%的患者得到有效的再灌注治療，90 d良好預后為44.8%，死亡率為16%。本研究入組了56例行血管內介入治療的后循環大動脈閉塞性AIS的患者，96.4%（54/56）的患者血流達到mTICI 2b/3級，90 d良好預后為58.9%（33/56），死亡率為17.9%（10/56），與前循環五大臨床研究及相關后循環血管內介入治療文獻報道數據基本相符。

本研究發現，血管成形術組患者發病到穿刺時間更長，對缺血耐受能力更強。這可能與合并動脈粥樣硬化的患者，存在缺血預耐受和更好的側支代償有關[10]。而血管成形術組患者穿刺到再通時間更長考慮與術中更多的用藥、操作以及反復的觀察有關。

替羅非班作為一種半衰期短，起效快的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa血小板抑制劑，相關文獻報道了其在缺血性卒中治療中的安全性及有效性[22-23]。本研究中血管成形術組更多的使用替羅非班，以達到血管再通的目的。相關文獻對于替羅非班在AIS血管內介入治療中的應用是否會增加sICH存在不同的觀點，這可能與替羅非班的用量和給藥方式不同有關。Kellert等[24]研究發現替羅非班的使用會增加AIS血管內介入治療的不良預后和致死性腦出血。Zhao等[25]研究發現小劑量替羅非班的使用（0.25～0.5 mg動脈內給藥，0.2～0.25 mg/h靜脈維持）與sICH無關。Wu等[26]研究發現替羅非班的使用會提高血管內介入治療的出血風險，隨著替羅非班劑量的增加，出血風險明顯升高。基于以上研究，本研究替羅非班給藥方式為首劑2/3最大劑量靜脈注射，后續1/2最大劑量靜脈維持。

本研究存在一定的局限性：（1）這是一項單中心的回顧性研究；（2）補救性血管成形術的時機和具體方法由術者自行決定，這可能導致選擇偏倚；（3）相對較小的樣本量可能會影響統計結果；（4）為提高血管再通改善患者預后，本研究對照組沒有設立單純靜脈溶栓組和單純MT失敗未行補救性治療組。仍需要進一步擴大樣本量來確定補救性血管成形術的最佳時機、具體方法以及術中的抗血小板藥物的運用等問題。