非透析男性慢性腎功能不全患者血清胰島素樣生長因子1、內皮素1與骨代謝指標的相關性研究*

張雪冰，康 省，荀靖瓊

臨沂市蘭陵縣人民醫院：1.腎內科；2.內分泌科，山東臨沂 277700；3.桂林醫學院附屬醫院內分泌科，廣西桂林 541000

慢性腎功能不全患者普遍存在骨代謝紊亂，隨著病程的進展可能引起腎性骨病等并發癥，嚴重影響患者的生活質量。國外有學者研究顯示,胰島素樣生長因子(IGF-1)與骨密度(BMD)密切相關[1]。內皮素1(ET-1)在骨代謝、骨重塑及多種骨疾病的發病機制中起重要作用，參與調節導致骨代謝異常的多種細胞因子及激素水平[2-3]。本研究主要檢測非透析男性慢性腎功能不全患者血清IGF-1、ET-1、骨鈣素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)水平，探討IGF-1、ET-1與骨代謝指標的變化及相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年2月至2019年12月在臨沂市蘭陵縣人民醫院住院治療的非透析男性慢性腎功能不全患者106例作為研究對象，所有患者均符合美國腎臟病基金會(NKF)/腎臟病預后質量倡議(DOQI)工作組制訂的相關診斷標準。慢性腎功能不全病因：糖尿病腎病32例，高血壓腎病40例，膜性腎病8例，慢性腎小球腎炎等其他原因腎病26例。排除標準：急性腎損傷、已行腎臟替代治療、使用激素或影響骨代謝的藥物、原發性甲狀旁腺功能亢進、甲狀腺疾病、腫瘤患者。所有患者根據BMD測定結果分為慢性腎功能不全不伴骨質疏松組(對照組，50例)和慢性腎功能不全伴骨質疏松組(觀察組，56例)，所有骨質疏松患者符合骨質疏松診斷標準[4]，半年內未服用糖皮質激素、維生素D、鈣劑等藥物。選取同期體檢健康的男性30例作為健康對照組。年齡、體質量指數(BMI)在3組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經臨沂市蘭陵縣人民醫院倫理委員會批準，研究對象簽署知情同意書。

1.2觀察指標

1.2.1一般血生化指標 肌酐(Cr，苦味酸法)、尿素氮(BUN，酶法)、胱抑素C(Cys C)、尿微量清蛋白/肌酐比值(ACR)采用美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測。于清晨8：00采集所有受試者空腹靜脈血5 mL，離心取上清液凍存于-70 ℃超低溫冰箱備檢。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測IGF-1、ET-1、BGP、TRACP-5b水平，試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.2.2BMD測定 采用美國NORLAND雙能X線骨密度儀測定腰椎(L2～4)處的BMD。

2 結 果

2.13組血生化指標比較 與健康對照組比較，觀察組和對照組患者的Cr、BUN、Cys C、ACR水平升高，且觀察組較對照組升高更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.23組IGF-1、ET-1及骨代謝指標比較 與健康對照組比較，觀察組和對照組IGF-1、BMD、BGP水平均明顯降低，且觀察組較對照降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。與健康對照組比較，觀察組和對照組ET-1、TRACP-5b水平均明顯升高，且觀察組較對照組升高更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 3組一般資料與血生化指標比較

表2 3組IGF-1、ET-1及骨代謝指標比較

2.3慢性腎功能不全伴骨質疏松患者IGF-1、ET-1與骨代謝指標、血生化指標、BMD的相關性 Pearson相關分析結果顯示，慢性腎功能不全伴骨質疏松患者IGF-1與TRACP-5b、Cys C、Cr、BUN、ACR呈負相關(r=-0.795、-0.793、-0.722、-0.750、-0.822，均P<0.001)，與BMD、BGP呈正相關(r=0.851、0.778,均P<0.001)。慢性腎功能不全伴骨質疏松患者ET-1與BMD、BGP呈負相關(r=-0.838、-0.748，均P<0.001)，與TRACP-5b、Cys C、Cr、BUN、ACR呈正相關(r=0.822、0.742、0.763、0.676、0.770，均P<0.001)。見表3。

表3 慢性腎功能不全伴骨質疏松患者IGF-1、ET-1與骨代謝指標、血生化指標、BMD的相關性分析

2.4多元線性逐步回歸分析 以BMD為因變量，以IGF-1、ET-1骨代謝、血生化結果等指標為自變量，進行多元線性逐步回歸分析,結果顯示，與BMD水平密切相關的影響因素為IGF-1、ET-1、BGP、TRACP-5b、Cys C(P<0.05)。見表4。

表4 影響BMD的多元線性逐步回歸分析

3 討 論

腎臟是機體調節骨代謝的重要器官之一，研究表明，慢性腎臟病在中國患病人數高達1.195 億，患病率為10.8%[4-5],慢性腎臟病患者逐漸進展為終末期腎病，腎功能的惡化可引起骨代謝異常，包括骨強度、骨合成、骨轉化、骨吸收等，骨代謝異常又受各種因素的影響，如細胞因子、炎癥因子分泌異常，維生素D分泌不足等，進一步導致BMD降低，引起骨質疏松、病理性骨折等腎性骨病,嚴重影響患者的身體健康[6]。

IGF-1是一種多肽蛋白，可促進成骨細胞增殖、分化等，與成骨細胞上的IGF受體結合，參與軟骨基質的合成、軟骨細胞的增殖及機體成骨細胞分化，且抑制成骨細胞的凋亡，從而增加骨生成[7]。有研究顯示，IGF-1與骨折風險密切相關[8]。ET-1可以引起腎臟血管的收縮，減少腎血液循環量，使腎小球濾過率下降，是一種作用效果很強的血管收縮劑，加速腎間質纖維化、腎小球硬化,從而引起腎組織缺血、缺氧，惡化腎功能[9]。孫建等[10]研究顯示,ET-1與BMD和骨代謝指標密切相關,可能參與了骨質疏松的發病過程。因此，測定非透析男性慢性腎功能不全患者機體內IGF-1、ET-1與骨代謝水平，將有助于預測非透析慢性腎功能不全患者的骨質疏松情況。本研究結果顯示，與健康對照組比較，觀察組和對照組患者Cr、BUN、Cys C、ACR水平升高，且觀察組較對照組升高更明顯；觀察組和對照組IGF-1、BMD、BGP水平均降低，且觀察組較對照降低更明顯；觀察組和對照組ET-1、TRACP-5b水平均升高，且觀察組較對照組升高更明顯。提示IGF-1、ET-1水平變化與慢性腎功能不全伴骨質疏松導致的骨代謝水平變化密切相關。本研究結果還發現，非透析慢性腎功能不全伴骨質疏松患者IGF-1與TRACP-5b、Cys C、Cr、BUN、ACR呈負相關，與BMD、BGP呈正相關；ET-1與BMD、BGP呈負相關，與TRACP-5b、Cys C、Cr、BUN、ACR呈正相關。多元線性逐步回歸分析結果顯示，與BMD水平密切相關的影響因素為IGF-1、ET-1、BGP、TRACP-5b、Cys C。表明非透析男性慢性腎功能不全患者機體內IGF-1、ET-1水平發生紊亂，進一步加重患者機體骨代謝異常而導致骨質疏松病變的發生，本文研究結果與崔利文等[11]研究結果基本一致，IGF-I水平降低與BMD和BGP呈正相關，提示IGF-1參與患者的骨代謝異常。日本學者研究結果表明，血清IGF-I水平高往往具有較高的骨礦物質獲取量[12]，而ET-1可以通過激活Wnt/β-catenin信號通路來減少聚集蛋白聚糖和SOX9的水平，降低軟骨終板細胞膠原Ⅱ，可能導致椎間盤軟骨端變性，發生椎間盤退變，導致骨質疏松[13]。有研究顯示，補充維生素D可以改善骨代謝異常，使IGF-1消耗減少，甲狀旁腺激素和C反應蛋白水平明顯降低[14]。因此,監測機體IGF-1、ET-1及骨代謝指標可以預測非透析慢性腎功能不全患者發生骨質疏松的可能，有利于患者早期骨質疏松的診斷與治療。

綜上所述，IGF-1、ET-1水平變化與非透析男性慢性腎功能不全患者骨質疏松的發生、發展密切相關，低水平的IGF-1和高水平的ET-1可以導致骨代謝異常，可能是導致骨質疏松的危險因素。臨床工作應加強IGF-1、ET-1的監測，對于低水平IGF-1和高水平ET-1的非透析慢性腎功能不全患者應該引起足夠重視，采取必要的干預措施預防骨質疏松的發生。