夏枯草湯聯合苯磺酸氨氯地平治療老年高血壓的Meta分析

王靜，王艷秋，趙穎，江敏敏，姚應水，2，金岳龍

(1. 皖南醫學院公共衛生學院流行病與衛生統計學教研室，安徽 蕪湖 241002；2. 安徽中醫藥高等專科學校，安徽 蕪湖 241002)

我國高血壓控制率低，患病總人數多，苯磺酸氨氯地平為治療高血壓常用藥物[1-2]，使用時劑量越大，降壓效果越顯著，而老年患者自身機能下降，大劑量應用，機體應激反應較強烈，影響療效[3-4]。夏枯草湯是常用的中醫降壓藥，二者聯用能有效降壓且改善血脂水平，預防心血管疾病的發生[5]。近年來，有關二者聯用的報道增多，而療效和安全性尚未可知。因此，本文收集近年來有關文獻資料，對聯合用藥治療老年高血壓的療效和安全性進行綜合評價，為臨床用藥提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 納入標準和排除標準

1.1.1 納入標準 ①隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；②患者臨床診斷符合《中國高血壓防治指南2018》[6]，即收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥18.62 kPa和/或舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥11.97 kPa；③觀察組采用夏枯草湯聯合苯磺酸氨氯地平治療，對照組采用苯磺酸氨氯地平治療；④評判指標：總有效率、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、不良反應發生率、內皮素1(ET-1)、一氧化氮(NO)。

1.1.2 排除標準 ①非隨機對照試驗；②年齡<55歲的患者；③動物實驗；④單用西藥或中藥；⑤無法提取資料或資料不全的文獻。

1.2 文獻檢索 分別檢索PubMed、Wiley、Elsevier、萬方、維普、中國知網，檢索時限從建庫到2020年1月1日。檢索時，采用主題詞與自由詞相結合的方法，英文檢查詞包含：Selfheal soup、Amlodipine besylate、hypertension等；中文檢索詞包含：夏枯草湯、苯磺酸氨氯地平、高血壓等。以PubMed為例，具體檢索情況見框1。

#1 Hypertension[Mesh]

#2 Blood Pressure,High

#3 Blood Pressures,high

#4 High Blood Pressure

#5 High Blood Pressures

#6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5

#7 Amlodipine Besylate[Mesh]

#8 Amlodipine

#9 Istin

#10 Norvase

#11 #7 OR #8 OR #9 OR #10

#12 Selfheal soup[Mesh]

框1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選和資料收集 經2位研究者獨立篩選文獻，同時收集相關資料并交叉審核。資料收集內容如下：①納入研究的文獻信息；②研究對象的基本信息與干預方案；③評判指標及結果；④偏倚風險評估的關鍵要素。

1.4 納入研究的偏倚風險評估 經2位研究者采用Cochrane手冊5.1.0推薦的隨機對照試驗偏倚風險評估工具[7]，分別對納入本研究的26個RCT進行偏倚風險評估，且交叉審核結果。

1.5 統計學方法 本文采用Stata 12.0軟件進行數據整理和分析。二分類變量使用風險比(risk ratio，RR)、計量資料使用加權均數差(weighted mean difference，WMD)，且各效應量都提供其95%CI。采用χ2檢驗對評判指標進行異質性分析，當異質性較小時(I2<50%)，采用固定效應模型；當異質性較大時(I2≥50%)，采用隨機效應模型，同時繪制漏斗圖并結合Egger’s檢驗評價其發表偏倚。Meta分析的水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初檢總計獲取有關文獻458篇，經過多次篩選后，最終將26個RCT[8-33]納入本研究，共包括2258名患者。具體篩選流程與結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.2 納入研究的基本信息和偏倚風險評估結果 納入研究的基本信息，見表1。偏倚風險評估結果，見表2。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究的偏倚風險評估結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 總計納入23個RCT[8-30]，共1968名老年高血壓患者，觀察組984名，有效為932名；對照組984名，有效為756名。各研究間的異質性較小(P=0.610，I2=0.0%)，因此采用固定效應模型。結果顯示，聯合用藥優于單用西藥，差異有統計學意義[RR=0.811，95%CI(0.781，0.842)，P<0.001]，見圖2。

圖2 聯合用藥與單用西藥總有效率的Meta分析

2.3.2 SBP 總計納入11個RCT[11-19，32-33]，共928名老年高血壓患者，觀察組與對照組各464名。各研究間的異質性較大(P<0.001，I2=96.3%)，因此采用隨機效應模型。結果顯示，聯合用藥優于單用西藥，差異有統計學意義[WMD=8.271，95%CI(0.870，15.672)，P<0.001]，見圖3。

圖3 聯合用藥與單用西藥SBP比較的Meta分析

2.3.3 DBP 總計納入11個RCT[11-19，32-33]，共928名老年高血壓患者，觀察組與對照組各464名。各研究間的異質性較大(P<0.001，I2=98.4%)，因此采用隨機效應模型。結果顯示，聯合用藥優于單用西藥，差異有統計學意義[WMD=7.650，95%CI(1.496，13.804)，P=0.015]，見圖4。

圖4 聯合用藥與單用西藥DBP比較的Meta分析

2.3.4 EF-1 總計納入16個RCT[13-27，31]，共1364名老年高血壓患者，觀察組與對照組各682名。各研究間的異質性較大(P<0.001，I2=67.7%)，因此采用隨機效應模型。結果顯示，聯合用藥優于單用西藥，差異有統計學意義[WMD=6.540，95%CI(4.989，8.091)，P<0.001]，見圖5。

圖5 聯合用藥與單用西藥EF-1比較的Meta分析

2.3.5 NO 總計納入14個RCT[13-26]，共1084名老年高血壓患者，觀察組與對照組各542名。各研究間的異質性較大(P<0.001，I2=94.1%)，因此采用隨機效應模型。結果顯示，聯合用藥優于單用西藥，差異有統計學意義[WMD=-7.751，95%CI(-10.741，-4.760)，P<0.001]，見圖6。

圖6 聯合用藥與單獨用藥NO比較的Meta分析

2.3.6 不良反應率 報告不良反應發生情況的總計有6個RCT[11-12，28-30，33]，其不良反應有：面部潮紅、頭痛、水腫、惡心、嘔吐、心悸、干咳。各研究間的異質性較小(P<0.001，I2=0.0%)，因此采用固定效應模型。結果顯示，聯合用藥優于單用西藥，差異有統計學意義[RR=4.600，95%CI(2.378，8.898)，P<0.001]，見圖7。

圖7 聯合用藥與單用西藥不良反應率比較的Meta分析

2.4 發表偏倚 繪制SBP、DBP、ET-1、NO 4個評判指標的漏斗圖(圖8～圖11)，圖片顯示不完全對稱，同時結合Egger’s檢驗結果：PSBP=0.142，PDBP=0.399，PET-1=0.176，PNO=0.147，由此得出存在發表偏倚的可能性較小。

3 討論

本研究顯示，聯合用藥治療老年高血壓的臨床有效性優于單用西藥，且聯合用藥可以更好地調節老年患者的收縮壓與舒張壓，改善老年患者心血管內皮功能，保護血管、減少不良反應。

這與王夢璽等[34]研究結果相似。這可能與夏枯草湯主要成分是夏枯草、丹參有關，研究表明，夏枯草的有效成分熊果酸、齊墩果酸等可以通過減少血管內皮損傷和體內兒茶酚胺含量、降低內皮素前體mRNA的表達水平，從而發揮降壓功能；同時，丹參的有效成分丹參酮可以增加血管NO含量、降低ET-1水平、下調內皮細胞黏附分子ICAM-1與VCAM-1表達水平，降低單核細胞黏附率，同時降低炎性細胞因子TNF-α與IL-1β水平，從而達到擴張冠狀動脈、增加冠脈血管、顯著擴張血流、改善微循環、抗凝血及抗血小板凝聚的作用[35]。苯磺酸氨氯地平能中斷血管平滑肌鈣離子通路，抑制細胞外鈣離子內流，下調細胞內鈣離子水平，致使血管松弛；同時還能舒張動脈血管平滑肌，有效改善血管壁彈性和順應性，在動脈粥樣硬化方面起到一定抑制作用[36-37]。聯合用藥時，夏枯草湯與苯磺酸氨氯地平通過多條途徑共同作用機體，從而有效控制血壓、調節血脂、保護血管。本次研究對象均是老年患者，其病程長，病情復雜，中醫治療時可根據患者實際情況，明確發病原因，靈活實施醫治，有效發揮中醫個體化治療的優勢[38]，提高了患者依從性。

圖8 SBP評判指標的漏斗圖

圖9 DBP評判指標的漏斗圖

圖10 ET-1評判指標的漏斗圖

圖11 NO評判指標的漏斗圖

本研究存在一定局限。納入研究方法學質量低，盡管所有研究均為RCT設計，但多數未描述具體隨機序列的產生方法與分配隱藏的實施方案，亦未實施盲法；其次，部分研究樣本量偏小，漏斗圖也呈不對稱分布，可能是因為納入研究RCT實施過程中未對患者用藥時間、劑量等進行統一規定導致。這些局限是國內臨床研究存在的普遍問題。因此需要設計合理、實施嚴謹的大樣本、多中心RCT研究以驗證本文結論。