卡托普利腎動態顯像聯合計算機斷層血管成像診斷腎血管性高血壓的臨床應用研究

衛建輝，翟哲民，王玉梅，李敏，尚麗麗，杜柳楊，喬纖，劉玲玲

(1. 河南省三門峽市中心醫院高血壓科，河南 三門峽 472000；2. 三門峽職業技術學院，河南 三門峽 472000)

腎血管性高血壓(renovascular hypertension，RVHT) 是指各種原因引起腎動脈或者其主要分支的狹窄(renal artery stenosis，RAS)或者閉塞，引起腎血流量減少或者缺血從而引起的繼發性高血壓。RVHT占繼發性高血壓20%，在高血壓人群中發生率約為1%～5%，且RVHT往往為惡性高血壓，在惡性或難治性高血壓的發生率為10%～40%[1-2]。臨床實踐中RAS十分常見，但是不是所有的RAS都可引起RVHT，而僅僅當RAS引起了腎臟血流動力學改變時方可導致高血壓。目前，數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是診斷RAS的“金標準”，為有創的解剖評估檢查且主要用于計劃同期進行腎動脈介入治療[3]。然而RVHT診斷需要解剖和功能方面綜合評估，螺旋計算機斷層血管成像(computed tomography angiography，CTA)是無創評價RAS的金標準，具有極高的敏感性、特異性和準確性[2]，可直接反映動脈血管的解剖特征[3]，卡托普利腎動態顯像(captopril renal scintigraphy，CRS)檢查則是較好評價腎臟血流動力學變化，是診斷RVHT的重要功能性檢查，具有較高的敏感性、特異性。本研究的目的是探討、評價CRS以及其聯合CTA診斷RVHT的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年12月就診于三門峽市中心醫院高血壓科門診后高度懷疑為RVHT并收住院的高血壓患者200例，其中男113例，女87例，平均年齡(51.29±10.35)歲，血壓：收縮壓(21.17±1.63) kPa，舒張壓為(13.59±1.48) kPa，均先行腎動脈CTA，將CTA結果提示RAS≥70%的116例患者進一步行基礎腎動態顯像(baseline renal scintigraphy，BA-RS)和CRS檢查，最后行雙側腎動脈DSA。所有患者均在進行各項檢查之前同意、簽署知情同意書，并且得到我院醫學倫理委員會的批準，本研究符合《赫爾辛基宣言》的基本原則。 納入標準：患者符合且具備以下兩條及以上時即高度懷疑RVHT，需要對其進一步檢查評估[4]：①30歲之前或55歲之后發生的高血壓，尤其是55歲以上的嚴重高血壓；②既往可控制的高血壓突然出現持續性惡化；③頑固性高血壓(定義為當聯合應用足量包括利尿劑在內的3種降壓藥物仍難以達到目標血壓)；④惡性高血壓(合并有包括急性腎衰竭、急性失代償性充血性心力衰竭、新發視神經或其他腦神經病變、Ⅲ或Ⅳ級視網膜病變等急性靶器官損害的高血壓)；⑤應用血管緊張素轉換酶抑制劑類(ACEI)后出現的新發氮質血癥或腎功能惡化；⑥無法用其它原因解釋的腎臟萎縮或兩腎大小相差>1.5 cm；⑦突然出現的難以解釋的肺水腫；⑧不能解釋的血清肌酐水平升高或需腎臟替代治療；⑨高血壓合并多支冠脈病變或外周血管疾病；⑩不能解釋的慢性心力衰竭或難治性心絞痛；○11高血壓并有腹部或腰背部血管雜音；○12高血壓合并低鉀血癥。排除標準：排除CTA禁忌證者，排除其它原因的繼發性高血壓患者(如腎實質性高血壓、原發性醛固酮增多癥、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、庫欣綜合征、嗜鉻細胞瘤、垂體瘤或垂體微腺瘤、甲狀腺與甲狀旁腺功能異常相關的高血壓、藥源性高血壓、主動脈縮窄、真性紅細胞增多癥以及結締組織疾病)與原發性高血壓。

1.2 研究方法

1.2.1 CTA的設備與方法檢查方法 使用GE Lightspeed VCT 64層螺旋CT機(美國通用電氣公司)。患者取仰臥位，掃描前30 min服清水500～1000 ml，掃描時屏氣，掃描范圍包括胸廓入口處至恥骨聯合上緣；采取智能跟蹤法，監測層面位于T12椎體水平，當監測層面CT閾值達到200 HU時，經高壓注射器A管注入碘海醇注射液80～100 ml，以3.5～4.0 ml/s的流速經肘靜脈高壓注射，對比劑注射完畢后，以相同速率自B管注入0.9%氯化鈉注射液。掃描參數：管電壓120 kV，管電流選用自動模式，層厚5 mm，螺距1.375∶1，重建間隔1.25 mm，取得容積數據后傳至AW4.5(Advantage work station 4.5)影像工作站進行圖像后處理。 圖像處理由2名主治及以上職稱的影像科醫師對圖像進行重建，依據原始橫斷面圖像結合多種重建技術進行重建分析，應用圖像后處理專用軟件取得重建的腎動脈血管影像圖，選取最優圖像用作血管分析；后處理技術包括容積顯示(VR)、多平面重組(MPR)、最大密度投影(MIP)、曲面重建(CPR)。如果2名醫師意見有差異時，通過高級職稱醫師討論后達成一致。

1.2.2 CRS基礎的設備與方法 CRS檢查包括BA-RS和卡托普利介入后腎動態顯像(captopril-enhancedrenalscintigraphy，CE-RS)兩部分，分為1日法和2日法。本研究采用“2日法”方案，于第1日行BA-RS檢查，次日行CE-RS檢查。①檢查前的準備：所有納入患者均正常飲食包括正常含鈉量飲食 (每日食鹽攝入量3～6 g)，停服ACEI/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物(ARB)5個服藥周期(3～5 d)，停服利尿劑2 d，無需停服其他類降壓藥物。②檢查方法：BA-RS檢查當日晨停服所有降壓藥，正常飲食，飲水500 ml后行BA-RS檢查，飲水目的是為了水化；第2日晨停服所有降壓藥，檢測血腎功能，空腹口服卡托普利50 mg(常州制藥廠有限公司，國藥準字H32023731)，若患者的基礎血壓<15.96/10.64 kPa時用量減至25 mg，服藥30 min后進流食，飲水500 ml，服藥1 h后進行CE-RS檢查。所有入選患者均于服卡托普利片前和服卡托普利片后的15 min、30 min、45 min、60 min以及顯像結束后分別測量血壓、心率并記錄，檢查后1～3 d檢查血腎功能分析各指標水平。③顯像前納入的患者排空膀胱，檢查時患者取仰臥位，探頭置于患者腰部，掃描范圍包括雙腎和膀胱。顯像設備采用美國GE Medical SyetemsH3000WD型SPECT儀(制造商：GE Medical Syetems Israel)，配備低能通用型平行空準直器，矩陣64×64像素，放大倍數1.0。檢查使用的顯像劑是99mTc-DTPA[注射用亞錫噴替酸](批準文號：國藥準字H10973060)，購自北京新科思達醫藥科技有限公司，放化純>95%。先測量滿針注射器的放射性，然后由1位經驗豐富的護士進行顯像劑注射，注射方式為經肘靜脈“彈丸式”注射顯像劑，一次注射劑量為5～10 mCi(185～370 MBq)，后即刻開始動態采集。首先行腎血流灌注顯像，3秒/幀，共16幀，觀察顯像劑在腹主動脈、腎血管床充盈的動態過程；然后繼續動態采集，60秒/幀，共20幀，觀察雙腎的大小、形態及顯像劑在腎內攝取和清除的動態過程，并計算雙側腎的功能參數。④數據分析：將采集得到的圖像進行計算機處理，利用感興趣區技術(ROI)勾畫雙腎輪廓及本底，計算機自動生成雙腎時間-放射性曲線 (即腎圖曲線)并計算得到體表面積標準化的腎小球濾過率(GFR)值、20 min清除率、峰時(timetopeak，Tp)、攝取率(uptakeratio，UR)等參數值。觀察指標：①雙腎放射性高峰時間；②雙腎放射性高峰攝取值之比；③雙腎放射性20 min清除率；④雙腎大小。

1.2.3 腎動脈DSA方法 對患者進行局部麻醉，采用Seldlinger技術，穿刺股動脈，置入動脈鞘管， 送入豬尾導管至腹主動脈、左右兩側腎動脈分別進行造影，顯示狹窄部位、程度，造影術結束后拔出鞘管，壓迫股動脈穿測點，加壓包扎固定，術后返回病房，注意穿刺點敷料，觀察穿刺側下肢皮溫、顏色、腘動脈及足背動脈搏情況，監測血壓、心率變化。 雙側腎動脈或者其主要分支血管管徑狹窄≥50%作為診斷RAS的標準。

1.3 結果判讀標準

1.3.1 CTA檢查 對RAS的分級以狹窄血管近端血管直徑為正常血管直徑標準，若狹窄位于腎動脈起始部，則以狹窄血管遠端血管直徑為正常血管直徑標準。計算狹窄率作為RAS的定量分級，腎動脈狹窄率(%)：(1-狹窄管腔直徑/正常血管直徑)×100%[5]。RAS的程度分級分為3級[6]：0級無狹窄；1級1%<狹窄<50%；2級50%≤狹窄<99%；3級完全閉塞即狹窄100%。

1.3.2 CRS診斷 RVHT的標準依據美國核醫學協會制定的診斷指南[7]關于CRS檢查的陽性標準，符合以下條件中的任何一條即可診斷為CRS陽性，提示為RVHT[7]：①CE-RS或CRS示高峰延遲且高峰時間>6min；②CRS的相對攝取比較基礎腎動態顯像的相對攝取比下降(CE-RS比BA-RS的UR值下降)>5%；③基礎腎動態顯像示一側腎功能嚴重受損，表現為腎臟相對攝取比<30%，高峰時間≤2 min，腎臟體積縮小，但CRS提示腎功能未見明顯變化；④CRS的腎小球濾過率比基礎腎動態顯像的腎小球濾過率下降≥10%。

1.3.3 DSA腎動脈狹窄分級 RAS程度分級標準同CTA[6]，即RAS的程度分級分為3級：0級，無狹窄；1級，1%<狹窄<50%；2級，50%≤狹窄<99%；3級，完全閉塞即狹100%。由2名主治醫師及以上職稱、經驗豐富的血管外科醫師進行閱片。

1.3.4 CTA聯合CRS診斷RVHT標準 CTA提示RAS率≥70%且CRS陽性。

1.3.5 RVHT的診斷標準 臨床實踐中高血壓患者在符合高度疑診RVHT的條件下，DSA檢查示腎動脈主干及(或)其分支直徑狹窄≥70%時具有較顯著的血流動力學改變形成的高血壓為RVHT[8]。

1.4 觀察指標

1.4.1 主要觀察指標 血肌酐、尿素氮、血胱抑素C、腎小球濾過率(eGFR)、24 h尿蛋白定量(MAU)、超聲示腎臟形態大小。

1.4.2 終止本試驗情況 檢查中出現低血壓、皮疹、心悸胸悶、出汗，甚至不耐受等情況，視情況可立即終止本試驗，必要時吸氧及藥物對癥支持處理。本研究過程中未發生低血壓、心悸胸悶、不耐受等情況。

2 結果

2.1 CTA對RAS的診斷價值 CTA診斷RAS的靈敏度為95.45%(105/110)，特異度為87.78%(79/90)，陽性預測值為90.52%(105/116)，陰性預測值為94.05%(79/84)，準確度為92.00%(184/200)。CTA與DSA診斷RAS的一致性較好(Kappa=0.837，P<0.001)。見表1。

表1 CTA對RAS的診斷價值

2.2 CRS對RVHT的診斷價值 CRS診斷RVHT的靈敏度為97.27%(107/110)，特異度為92.22%(83/90)，陽性預測值為93.86%(107/114)，陰性預測值為96.51%(83/86)，準確度為95.00%(190/200)。CRS與DSA診斷RAS的一致性較好(Kappa=0.899，P<0.001)。見表2。

表2 CRS對RVHT的診斷價值

2.3 CTA聯合CRS對RVHT的診斷價值 采用系列診斷試驗，兩種診斷方法均為陽性判斷該受試者為患者，否則就判斷結果為陰性。CTA聯合CRS診斷RVHT的靈敏度為93.64%(103/110)，特異度為100.00%(90/90)，陽性預測值為100.00%(103/103)，陰性預測值為92.78%(90/97)，準確度為96.50%(193/200)。CTA聯合CRS與DSA診斷RAS具有較好的一致性(Kappa=0.930，P<0.001)。與單獨CTA診斷RVHT進行比較，CTA聯合CRS診斷RVHT的特異度升高(P=0.001)，陽性預測值升高(P=0.001)。見表3。

表3 CTA聯合CRS對RVHT的診斷價值

3 結論

RAS是指腎動脈主干及(或) 其分支直徑減少≥50%，狹窄兩端收縮壓差≥2.66 kPa或平均壓差≥1.33 kPa。一般來說，此程度的狹窄才可引起腎血流量的顯著下降，并且影響腎灌注壓和腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)，進而激活病理生理進程，臨床上主要表現為RVHT和缺血性腎病。RAS臨床主要導致慢性缺血性腎病(chronic ischemic renal disease ，CIRD)和RVHT。RVHT是指繼發于RAS的高血壓，隨著狹窄或缺血的改善，升高的血壓可改善和治療。

臨床實踐發現，RAS不等同于RVHT，也不是所有的RAS都能引起雙側腎臟的血流動力學改變進而導致RVHT。因此，全面診斷RVHT包括解剖診斷與功能診斷兩個方面，后者檢查受到較高的重視，包括雙功能超聲、CTA、MRA以及DSA，而多層螺旋CT能夠詳細將病變程度清晰展示出來，為后續臨床鑒別診斷提供依據[9]，尤其是高分辨率的CTA(64排及以上)是無創評價RAS的金標準，可清晰顯示腎動脈主干及一、二級分支血管的管腔，動脈管壁鈣化、夾層、斑塊與出血，腎實質以及腎動脈內支架，并且評估偏心性狹窄，開口起源于腹主動脈前后的病變部位狹窄程度的準確性優于DSA，其具有很高的敏感性、特異性和準確性，CTA的缺點是對比劑可致腎損害與血肌酐>3.0mg/ml而不宜使用，重度心功能不全或者主動脈瓣返流時易致CTA假陽性[3]。DSA是診斷RAS的金標準，但為有創檢查且造影劑易致腎損傷，不作為常規篩查手段，僅適用于計劃同期行腎動脈介入治療[3]。RVHT的功能性診斷檢查——CRS似乎被忽視，其是通過ACEI來反映RAS所致腎血流動力學改變的情況，對診斷RVHT具有重要作用，對預測RVHT患者能否從再血管化中獲益也有重要價值，是一種安全、簡便、無創及較高特異性與敏感性的檢查方法。劉莉等[10]在卡托普利治療有效的RVHT患者的研究中首次提出卡托普利可以改善腎動態顯像診斷RAS的敏感性，其機制是卡托普利阻斷血管緊張素Ⅱ的生成，出球小動脈擴張明顯，腎小球內灌注壓下降，使得狹窄側腎臟在服用卡托普利后表現出與其基礎腎動態及非狹窄側腎臟不同的顯像變化。此方法不依賴于腎血管解剖結構，可提供雙腎和單腎的腎小球濾過率、具有濾過功能的腎臟大小以及慢性腎臟疾病分期等情況，進而對RAS患者的病情進行功能學診斷與評估。目前CRS已經應用于RVHT的診斷與研究。據國外相關研究顯示[11]，CRS診斷的敏感性為71.00%～92.00%，特異性為72.00%～98.20%，CRS診斷RVHT的敏感性為68.00%～83.00%，特異性是63.00%～98.00%。本研究綜合分析了臨床高度疑診的RVHT患者的腎動脈CTA及CRS等數據信息，從解剖形態和功能方面進行評估RVHT。

目前RVHT的診斷標準國內外尚無完全統一的定義，只有腎動脈狹窄到一定程度影響到腎臟血流灌注，繼而血壓即表現為高血壓才發生RVHT，臨床上通常采用RAS程度≥70%認為存在RVHT。本研究以RAS程度≥70%為RVHT的診斷標準。本研究結果顯示，CTA診斷RVHT與DSA診斷RVHT具有較高的一致性(Kappa=0.837，P<0.001)，CTA診斷RAS的靈敏度為95.45%(105/110)，特異度為87.78%(79/90)，陽性預測值為90.52%(105/116)，陰性預測值為94.05%(79/84)，此與相關研究結果相一致。研究表明，CTA對RAS、RVHT敏感度和特異度均達95%，CTA診斷與DSA具有較好的一致性，且較清晰地顯示腎動脈主干及其分支形態、鈣化灶及狹窄程度[12]。研究顯示，通過CTA顯示RAS程度>50%的腎皮質血流量與對照組相比有明顯差別，表明CTA可以作為診斷腎皮質血流減少的診斷依據[13]。CTA作為一種準確性高、清晰度好的非侵入性診斷方法，操作簡單、安全，可顯示多方位、多角度的血管影像，具有強大的圖像后處理功能，可以很好地顯示血管硬化斑和血管狹窄程度[14-15]。

功能性檢查CRS對RVHT的診斷是不可或缺的一部分。本研究對納入標準的患者進行規范的CRS檢查，研究結果顯示，CRS診斷RVHT的靈敏度97.27%(107/110)，特異度92.22%(83/90)，陽性預測值93.86%(107/114)，陰性預測值96.51%(83/86)，CRS與DSA診斷RAS的一致性較好，進一步佐證了CRS在診斷RVHT、評估腎臟血流量具有非常重要的作用。這與國內外的文獻報道十分相似[16-17]。劉莉等[10]研究結果顯示，CRS的敏感性是70.80%，特異性是82.60%，CRS診斷RVHT的敏感性和特異性分別是85.00%、66.70%，也再次提示CRS檢查在RVHT篩查、診斷中的重要性。阜外醫院的研究顯示CRS診斷RVHT的敏感性是93.00%，特異性是95.00%，由此可見，CRS檢查對RVHT診斷的重要作用和較高臨床價值。盡管經皮腎動脈造影術或DSA是傳統診斷腎動脈解剖狹窄的金標準，可直觀顯示病變的分布、狹窄程度、解剖特征等，對鈣化病變、支架再狹窄、腎內分支動脈狹窄等也較好顯示，但該檢查為有創、放射線劑量較大、對比劑有腎臟毒性，并且在診斷方面與 CTA比較基本上無優勢，一般不作為 RAS 的篩查診斷，尤其對患有其他疾病的老年人，僅僅適用于計劃同期行腎動脈介入治療的患者。經分析考量上述檢查的特點，本研究選擇腎動脈CTA聯合CRS從解剖形態和功能學方面診斷RVHT，研究結果進一步顯示，與CTA單獨診斷比較，CTA聯合CRS診斷RVHT的特異度及陽性預測值明顯升高，是比較理想的診斷RVHT組合，二者為無創性檢查，可操作性高及安全性大，二者聯合使用后可顯著提升RVHT的準確性。

腎動態顯像檢查中測量的數值是評估腎實質功能的靈敏指標，其改變提前于外周血胱抑素C、肌酐和尿素氮[18]。臨床上常用的腎功能各指標，僅僅是反映總腎功能，不能反映單側腎功能情況。當出現腎病時，腎動態顯像可以從圖像、曲線、多方面提示腎臟的受損狀況。雙腎功能發生不同程度受損時，腎動態顯像對腎臟功能的敏感性顯著高于腎功能。

文獻報道[10]，CRS診斷RVHT的最重要因素是RAS的程度。CRS診斷RVHT的敏感性隨RAS程度的增加而升高，即當RAS狹窄程度為60%～90%時，RVHT可表現為特征性改變，但對于>90%及<60%的病變，其診斷敏感性下降。劉莉等[10]研究結果表明，CRS診斷RVHT的敏感性與特異性會隨著腎動脈狹窄程度的加重而增高，如果腎動脈狹窄程度≥90%時，其敏感性趨近或者達到100%。然而，CRS檢查同其他檢查一樣也存在假陽性結果，其原因：血壓較低、膀胱充盈、血容量不足、先天腎臟發育不良、腎囊腫、部分長期服用鈣通道阻滯劑類(如氨氯地平片)降壓藥物的患者出現雙側一致的假陽性變化，而假陰性的原因有：①患者腎素-血管緊張素系統(RAAS)活性比較高，服用的卡托普利片劑量不足，即使是口服50 mg卡托普利也不能拮抗其活性，進而不能產生有意義的腎動態顯像變化；②血相對容量負荷過大；③一側或者雙側腎動脈嚴重狹窄或者閉塞而致該腎功能較差；④腎動脈分支狹窄。CRS檢查陽性提示腎動脈狹窄已經引起血流動力學改變，進而引起高血壓即RVHT。只有在RAS導致腎素一血管緊張素一醛固酮系統發生變化時，CRS才有可能出現陽性結果。有研究結果表明，RVHT的篩查、診斷過程中，解剖診斷與功能診斷檢查聯合應用可明顯提高RVHT的診斷，且具有較高的敏感度、特異度和陽性預測值[19-20]。因此，在臨床實踐中，不能單憑卡托普利腎動態顯像陰性就排除RAS，CRS檢查是具有較高敏感性的無創性檢查方法，可驗證RAS有無功能，對指導進一步治療具有重要意義。

如果患者RAS<50%，通常不會導致血壓明顯升高和腎功能損害，宜行內科藥物保守治療，RAS程度在65%～80%時，可引起較明顯的血流動力學改變，最終導致高血壓即RVHT和雙腎功能下降，此時需要手術治療。有資料提示[4]患者RAS程度≥50%，臨床出現高血壓和腎功能損害是藥物治療的重要指征。Simon P等[21]證實RAS≥60%的患者腎臟分泌的腎素明顯增加，表現為高腎素性高血壓，且伴有腎功能損害。

綜上所述，CTA與CRS均是臨床診斷RVHT的重要方法，具有無創、易操作、安全、便捷、敏感性與特異性均較高等特點，二者的聯合可顯著提高RVHT診斷的準確性，為制定或優化個體化治療方案提供精確的實踐依據。由于本研究的樣本量較小，仍需進行大樣本的前瞻性研究進一步明確。

(致謝三門峽市中心醫院CT室李展醫生、核醫學科趙杰醫生給予的專業技術支持)