青年腦出血病因及高危因素分析

燕鵬，李倩，覃成箭，鄭傳華，藍川琉，呂浩，梁洪嶇，羅起勝

(1. 右江民族醫學院研究生學院，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫學院附屬醫院神經外科重癥監護病房，廣西 百色 533000)

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是指非創傷性腦實質內出血，作為一種常見的神經系統急重癥，有著高發病率、高致殘率、高致死率以及高復發率的“四高”特點。ICH常見于老年人，然而近年來隨著生活環境的改變，45歲以下的青年ICH患者數量呈現上升趨勢。ICH的危害人盡皆知，尤其對于正處于生活及事業巔峰期的青年人來說，一旦罹患ICH無論對患者自身、家庭、社會都造成不可估量的損失。與老年人不同，青年ICH患者病因繁多復雜且病情有其特殊性。本研究回顧性分析18～45歲發生的ICH患者臨床資料，就青年腦出血病因及高危因素進行探討，根據研究結果可針對性提出個體化防治方案，為青年人腦出血的防治提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月—2019年12月收治于右江民族醫學院附屬醫院神經外科、神經內科、重癥醫學科住院治療的542例青年腦出血患者，其中男性425例，女性117例，年齡為18～45歲，平均(38.38±6.94)歲。選取病例均符合中國腦血管病臨床管理指南制定的腦出血臨床診斷標準篩選[1]，且經過頭顱CT確診。排除外傷性腦出血、硬膜外和硬膜下腦出血、單純蛛網膜下腔出血、腦梗死及腦出血后遺癥。

1.2 方法 針對入選臨床資料收集以下資料：①性別、年齡、身高、體重；②高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、妊娠、藥物史等情況；③入院后血壓、血糖、凝血功能、總膽固醇、甘油三酯、頭顱CT、MRI、DSA等相關數據。按照年齡劃分3組(18～29歲、30～39歲、40～45歲)，根據歐洲SMASH-U腦出血分型[2]對入選資料行病因及危險因素相關分析。

1.3 SMASH-U腦出血分型的判定標準

1.3.1 顱內血管結構異常 影像學檢查(MR、DSA等)發現顱內血管異常，經影像學醫師及神經外科醫師評估診斷為血管異常相關疾病(顱內動靜脈畸形、煙霧病、海綿狀血管畸形、動靜脈發育異常等)且CT可見出血病灶確診為腦出血者。

1.3.2 藥物因素 發病前存在毒物服用史(鼠藥、農藥等)或發病前連續3 d及以上服用抗凝/抗血小板藥物且入院時實驗室檢查提示凝血功能異常。凝血功能異常標準：①血小板計數(PLT)<100×109/L；②活化部分凝血活酶時間(APTT)>41 s；③國際標準化比值(INR)>1.2；④血漿纖維蛋白原(Fib)<1.59/L；⑤凝血酶原時間(PT)>14.5 s。符合上述五個條件之一即認定為凝血功能障礙[3]。

1.3.3 高血壓性腦出血 曾診斷有高血壓病史或腦出血后2次或以上收縮壓≥18.62 kPa和(或)舒張壓≥11.97 kPa，且出血部位處于基底節區、腦干、丘腦等深部部位者。

1.3.4 系統性疾病及其他 發病前存在可確診的系統性及其他疾病(如血液病、HIV、顱內出血性腫瘤、顱內靜脈血栓形成、系統性紅斑狼瘡等)經相關科室醫師確診，排除上述三種明確病因之外的明確病因者。

1.3.5 原因不明型 由兩種或兩種以上明確病因引起且 經全面檢查后仍不能明確病因的腦出血患者。

1.4 危險因素的評定 ①高血壓病：曾診斷有高血壓病史或腦出血后2次或以上收縮壓≥18.62 kPa和(或)舒張壓≥11.97 kPa；②吸煙史：患病前吸煙史2年以上，且吸煙量≥20支/天；③飲酒史：患病前飲酒史半年以上，且飲酒量白酒≥50 g/d，或等同酒精攝入量；④高脂血癥：患者有明確高脂血癥病史，或住院期間生化檢查(總膽固醇>6.20 mmol/L，或甘油三脂>1.81 mmol/L，或低密度脂蛋白>3.36 mmol/L)；⑤肥胖公式：體質指數(BMI)=體重(kg)/身高的平方(m2)，計算BMI值，取BMI≥25.0為肥胖。

1.5 統計學方法 運用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，3組內不同性別相關參數比較使用χ2檢驗；每兩組間比較取P<0.01為差異有統計學意義；3組間病因及高危因素比較采用Fisher檢驗，取P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 發病特點 總例數542例，發病季節中春季133例(24.54%)；夏季121例(22.32%)；秋季137例(25.28%)；冬季151例(27.86%)，差異無統計學意義(P>0.05)。男性425例，占比78.41%，女性117例，占比21.59%，綜合男女患病比例約為3.63∶1。其中18～29歲組患病66例(男38例，女28例)，30～39歲組患病174例(男145例，女29例)，40～45歲組患病302例(男242例，女60例)，18～29歲組與其余各組性別比例差異均具有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 青年腦出血各組發病年齡與性別分布特點比較

2.2 病因分布特點 542例病例中，高血壓病301例(55.54%)，腦血管畸形72例(13.28%)，其中顱內動靜脈畸形(AVM)42例，煙霧病13例，顱內海綿狀血管瘤5例，顱內動脈瘤12例，系統性疾病34例(6.27%，其中系統性紅斑狼瘡4例，白血病4例，顱內靜脈竇血栓3例，繼發性血小板減少1例，子癇1例，顱內腫瘤20例，HIV 1例)，藥物因素5例(0.92%，其中抗凝藥物4例，鼠藥1例)，原因不明130例(23.99%)，見表2。其中18～29歲組在高血壓病、腦血管畸形、不明原因類型中與其余兩組比較差異具有統計學意義，在系統性疾病類型中與40～45歲組比較，差異具有統計學意義(P<0.01)，見表3。

2.3 高危因素特點 青年腦出血高危因素前5位依次為高血壓病329例(60.70%)、飲酒231例(42.62%)、吸煙198例(36.53%)、血脂異常163例(30.07%)、肥胖127例(23.43%)。此外常見的高危因素還有高尿酸血癥33例(6.09%)、糖尿病19例(3.51%)、抗凝藥物16例(2.95%)、妊娠/產褥期6例(1.11%)，見表4。18～29歲組與40～45歲組5種高危因素差異均有統計學意義，在高血壓病、飲酒、吸煙中與30～39歲組差異具有統計學意義；30～39歲組與40～45歲組在高血壓病中的差異具有統計學意義 (P<0.01)，見表5。

表2 青年腦出血詳細病因構成比

表3 青年腦出血不同組別腦出血病因分析

表4 青年腦出血高危因素

表5 青年腦出血不同組別腦出血高危因素分析

3 討論

3.1 流行病學特征 腦卒中作為導致我國成年人口殘疾、死亡的第一原因而倍受關注，然而隨著當今生活環境的改變，各種風險因素暴露的增加，我國腦卒中患病人數仍呈現快速增長的態勢，同時出血性腦卒中患病人群顯現出年輕化趨勢[4]。本研究中納入的542例18～45歲青年腦出血患者，其中男性425例，占比78.41%，女性117例，占比21.59%，綜合男女患病比例約為3.63∶1。經分析發現青年腦出血人群中具有明顯的性別差異，且隨年齡增長男性患病率較女性上升顯著。18～29歲組的性別占比與其余兩組患病性別占比差異均有統計學意義 。

季節因素一直被認為是影響腦出血發病率的重要因素，將納入實驗病例的發病時間按照季節劃分后得出：四季發病率差異無統計學意義，與Skajaa N等[5]的結論一致。Turin TC等[6]曾提出低氣溫可增加腦出血的發病風險，冬季驟降的氣溫可影響植物神經系統而導致交感神經活性被抑制，兒茶酚胺類物質分泌異常，導致心臟排出量增加及腦血管的痙攣，血壓及血管的同時變化可誘導腦出血的發生。而本研究中未出現明顯季節差異，其原因考慮為地域差異導致，實驗數據選取地點百色地處廣西西部，屬亞熱帶季風氣候，年平均氣溫22.1℃[7]，全年氣溫相對較高，冬季氣溫下降幅度小。

3.2 病因分析 腦出血作為一種復雜因素疾病，多種因素互相作用導致顱內出血發生。高血壓是腦出血最重要的因素，長時間高血壓使顱內動脈發生硬化、降低管壁順應性，增加血管脆性，這都奠定了高血壓性腦出血的病理基礎。流行病學顯示，一半以上的青年ICH患者發病時都罹患高血壓病[8]。本研究中高血壓型腦出血301例，發病時罹患有高血壓病的患者329例，比例均占總體半數以上，與前人報道結果一致[8]。在三組不同年齡高血壓病型腦出血的對比中可發現，患病人數隨年齡增長而增加，且18～29歲組的高血壓病型占比與其他兩組對比差異有統計學意義。如今，高血壓病不僅僅發生于老年人群，越來越多的中青年人也出現血壓異常等問題。一項2018年的統計表明，我國青年高血壓患病率為5.2%，41.9%的青年人處于高血壓前期狀態，在此同時，青年患者病情知曉率只有11%，僅6.7%的患者堅持用藥治療[9]，本研究中診斷罹患高血壓的患者中，75例(22.80%)在入院前完全不知曉高血壓病情。

顱內血管結構異常是青年腦出血的又一重要病因 ，流行病學研究顯示AVM好發于11～35歲青年人，而未破裂AVM患者首次出血概率為1.3%，而破裂AVM復發性出血率為4.8%，且隨著年齡增長，每10歲風險增高1.34倍[10]，在發病年齡特點上與本研究結果一致。通常情況下AVM常被認為是遺傳綜合征的一種，然而隨著研究的深入，散發性AVM的報道相繼出現，各方學者嘗試從基因及胚胎學層面解釋發病原因，然而并未得出明確的結論[11]。手術切除、放射療法、栓塞等都是目前治療AVM的主要方法，但由于均是侵入性操作風險較大。Davis RB等[12]提出Notch信號的抑制劑可降低血管內皮細胞的遷移率及異常血管網絡的生成，在一定程度上可減緩AVM的病情進展，因此Notch抑制劑等靶向治療或將是未來治療AVM的優選方法。本研究中煙霧病患者13例，居顱內血管結構異常型第二位。煙霧病(moyamoya disease，MMD)作為一種亞洲地區多發的罕見型慢性進行性顱內血管閉塞性疾病，首次于1961年報道，其主要累及Willis環血管，表現為血管的進行性狹窄及顱底側枝小循環代償性增生，在血管造影上成像煙霧狀形態特征。MMD發病高峰呈現性別差異，女性呈現為雙峰特點(20～24歲及50～54歲)，而男性呈現三高峰特點(10～14歲、30～39歲、55～59歲)[13]，由于發病時患者常處于中青年，因此MMD是導致青年腦出血的又一重要原因。MMD的臨床表現往往存在較大差異，2012年日本學者將MMD分為7個類型[(出血型、缺血型、短暫性腦缺血發作(TIA)型、頻發TIA 型、癲癇型、頭痛型和無癥狀型)][14]。長期的血流動力學紊亂及血管異常增生的相互作用下可并發不穩定的顱內動脈瘤，此類動脈瘤破裂可引腦出血等并發癥。外科血運重建技術是目前最有效的治療方法，無論是何種血運重建術其目的都是改善腦血管的血液灌注及血流動力學，憑借增加重建旁路的灌注減少煙霧型小分支的破裂風險。但同時術后的感染、高灌注綜合征等[15]并發癥仍是影響MMD術后患者存活的重要因素。顱內海綿狀血管畸形(cerebral cavernous malformations，CCM)是導致青年人罹患腦出血的又一病因。CCM無論是顱內大血管還是小分支上均可發病，異常的CCM血管團常引發顱內占位效應，在臨床上輕可表現為頭痛，嚴重時刻導致癲癇、腦出血的發生。MRI上的“爆米花征”及按照發病-緩解-復發-緩解順序變化的病程都是CCM的典型特征[16]。在本研究中，CCM患者5例，且臨床表現及影像學表現均符合典型特征。CCM血管團較正常組織比較缺少肌層及彈力蛋白，因此更容易受到血壓波動影響而破裂出血。Taslimi S等[17]提出，CCM的總年出血率雖較低(0.7%～1%)，但不同部位的CCM出血率差異較大，例如腦干部位出血率可高達2%～12%，同時CCM也有著較高的復發率(2年內復發可達5%～30%)。目前手術是CCM的最佳治療方式，立體定位手術技術更是在外生型CCM的治療中占有者不可或缺的地位，近年來有許多學者提出可使用他汀類及普萘洛爾等藥物逆轉無明顯癥狀的CCM病情[18]，然而對于這一治療方式也存在頗多爭議，還有待于更多臨床試驗證實。

藥物的不當使用也是導致青年腦出血的一類原因，本實驗中藥物因素類腦出血5例(4例為服用抗凝藥物服用不當，1例為鼠藥中毒)，其中有2例是行心臟手術后服用華法林期間未按時復查凝血功能，2例是患腦梗后未按醫囑服用阿司匹林。有相關實驗表明，口服類抗凝藥物較其他類型抗凝藥導致腦出血的風險高6～11倍[19]，且當口服類抗凝藥物使用不當使國際標準化比值(INR)達到2.5以上時，INR每升高1.0腦出血死亡風險便增加一倍[20]。因此在使用華法林等藥物時嚴格復查凝血功能并調整用藥十分重要。本實驗中出現鼠藥中毒1例，為服用鼠藥后3 d出現右側基底節出血，經診斷為溴敵隆中毒。溴敵隆作為目前法律允許的殺鼠藥物在城市及鄉村廣泛應用，其主要成分為香豆素類物質，可在人體內競爭性抑制維生素K活性，從而干擾凝血功能。溴敵隆中毒后可在2～3 d后出現癥狀，最長可達10 d[21]。臨床癥狀以黏膜出血、血尿、軟組織血腫較為常見，腦出血較為少見。在治療鼠藥中毒時除早期催吐、洗胃等緊急措施外還可選用Vit K1作為解毒藥，必要時也可通過異體輸血、血漿置換、血液透析等方法迅速改善凝血功能。值得注意的是溴敵隆在人體內半衰期較長，中毒反應可長達數月，因此治療時需長時間規律服用Vit K1及檢測凝血功能[22]。

本研究中歸入系統性疾病及其他類型的患者有34例，18～29歲8例，30～39歲組13例，40～45歲組13例，且18～29歲組所占比例與40～45歲組差異具有統計學意義。34例病例中顱內腫瘤20例，系統性紅斑狼瘡4例，白血病4例，顱內靜脈竇血栓3例，繼發性血小板減少1例，子癇1例，HIV感染1例。此外仍有130例青年腦出血原因不明，約占總體的23.99%，每個年齡分段中分別占據40.92%、21.85%、21.53%，其中18～29歲組與其余兩組差異均有統計學意義。值得注意的是，這些無法明確病因的患者中，因各種原因未完成相關輔助檢查導致無法明確診斷的情況頗多，因此實際上可明確病因的比例或許更高。加之青年腦出血的病因確實較為復雜，因此在診療過程中需在輔助檢查上投入更多的關注。

3.3 高危因素分析 本實驗中罹患有高血壓病的患者329例，且年齡組越大罹患高血壓病所占比例越大。其中18～29歲組與其余兩組比較差異均有統計學意義；30～39歲組與40～45歲組比較差異有統計學意義。高血壓病作為公認的腦出血第一高危因素，在青年人群中同樣存在。高血壓病的明確病因至今仍不明確，但導致高血壓的相關性研究從未停止腳步。Wang SJ等[23]通過分析438 811名中國成年人溫度與血壓變化相關性后得出，溫度與血壓存在反比關系，這或許可解釋冬季寒冷地區腦出血發病率增高的原因。而Garg RK等[24]提出大氣壓力的變化或許是影響腦出血發病率的重要原因，Honig A等[25]也提出低氣壓更容易導致青年人群深部腦出血的發生。Obayashi K等[26]發現照明條件也是導致高血壓的潛在原因，夜間光暴露的增加及白天光暴露的不足都會使人體內褪黑素分泌減少，同時褪黑素的減少會導致血壓水平的增高及動脈粥樣硬化等病情的發生，間接影響到腦出血等并發癥的發生率，因此規律的作息時間對于調控血壓來說十分重要。Yuan XJ等[27]提出補充維生素C可在一定程度上降低高血壓病情，不過對于青年人群來說，高血壓更不易被控制。一方面青年人高血壓病的病因或許更為復雜，另一方面輕視自身健康狀態也是不良習慣。本研究中診斷罹患高血壓病的患者中，75例(22.80%)在入院前完全不知曉高血壓病情。

飲酒是第二大高危因素，共計231例(占總數42.61%)，其中18～29歲組與其余兩組差異有統計學意義。關于飲酒在腦卒中的影響上目前有較大爭議，一些專家認為飲酒可激活人體內的腎素-血管緊張素-醛固酮通路，導致血壓的升高及血管內壁的損傷，在腦出血病情上害處頗多。Bernardo F等[28]研究后提出，長期的飲酒史可能會降低青年腦出血患者的短期生存率。而適當飲酒有益健康的觀點也逐步得到了證實。一項針對我國成年人的研究表明，對于自身代謝酒精能力正常的人群，每周攝入100 g酒精的男性罹患腦出血的風險要低于非飲酒及大量飲酒者[29]。Lu M等[30]也證實了中度以下飲酒可降低青年女性的中風風險。同時也有人提出要注意飲酒存在的種族性差異，在亞洲、非洲、西班牙裔人群中，大量飲酒更容易導致非腦葉部位的腦出血，而白種人中卻沒有這種特性[31]。

早在2015年我國成年吸煙人數就超過3.16億[32]，長期吸煙可導致血管內壁的損傷及血管順應性的下降，為心腦血管疾病發生造成隱患。雖然煙草中的尼古丁可通過調節膽堿能抗炎途徑在一定程度上存在神經保護作用[33]，但不可否認的是長期吸煙對身體有害。一些研究表明，吸煙后人血清中的S100鈣結合蛋白水平會出現明顯的升高[34]，同時吸煙也會造成顱內血管的陣發性痙攣，尤其是減少大腦主干血管的血流量[35]，這都是證明吸煙對神經系統造成損傷的有力證據。Starke RM等[36]還提出長期的煙草煙霧暴露會導致人體的氧化應激，誘導血管平滑肌細胞的異常調節，最終導致與顱內動脈瘤的產生及破裂。除此之外血脂異常、超重、高尿酸血癥、妊娠、藥物使用不當等都是青年腦出血的常見高危因素。

綜上，高血壓型腦出血是青年腦出血最常見類型，其次依次病因不明型、顱內血管結構異常、系統性疾病、藥物因素。高血壓病、飲酒、吸煙、血脂異常、肥胖等都是青年腦出血常見的高危因素。因此在臨床中對青年腦出血患者盡早完善相關檢查，制定個體化診療方案，而在日常生活中加強對青年人群的健康意識，指導健康的生活方式，都可有效地降低青年腦出血的發生率。