基于數據挖掘探索張大偉教授治療先兆流產的用藥規律*

蔡園園 ，張朱青，潘 揚，馬麗亞△

1 河南省中醫院，河南 鄭州 450002；2 河南中醫藥大學

先兆流產是妊娠早期常見病之一，以妊娠期陰道出血、伴或不伴下腹疼痛為主要癥狀，可發展為難免流產［1］。先兆流產在世界范圍內的發生率大約在20%～25%，且先兆流產的不良妊娠率達到29%［2］。其歸屬于中醫學“胎漏”“胎動不安”等范疇。

張大偉教授是全國名老中醫藥專家龐清治學術經驗繼承人，他繼承了龐氏婦科之精髓。張大偉教授從事中醫臨床工作30 余年，結合自身臨床體會，形成了一套獨特的理論，對先兆流產的中藥治療頗有心得。他主張從“清熱”出發治療，以“清熱止血、養血安胎”為治則大法，并根據患者不同癥狀，靈活加減，療效顯著。本研究基于數據挖掘探索張大偉教授治療先兆流產的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 資料來源本研究中75例患者均為2016年12 月至2018 年12 月在河南中醫藥大學第三附屬醫院張大偉教授門診就診，且被確診為先兆流產的患者。共選取張大偉教授治療此類患者的有效中藥處方164張。

1.2 納入標準1）符合中醫胎漏、胎動不安診斷標準［3］及西醫先兆流產診斷標準［4］者；2）處方名稱信息記錄清晰完整；3）處方時間為2016年12月至2018年12月。

1.3 排除標準1）確診為異位妊娠者；2）合并有心、腦、肝、腎等嚴重原發性疾病、精神病者；3）同時應用激素類或其他類型藥物而影響結果判定者。

1.4 數據錄入將篩選的處方基本信息錄入中醫傳承輔助系統（V2.5）軟件中“臨床采集”模塊，為確保原始數據的準確性，均由雙人同時審核錄入，審核無誤后保存。

1.5 藥物名稱規范根據普通高等教育“十二五”國家級規劃教材《中藥學》記錄的中藥正名，對處方中所有中藥名稱加以規范。

1.6 數據處理方法應用中醫傳承輔助系統（V2.5）中數據分析系統，主要通過“組方規律”“頻次統計”“新方分析”三個板塊，進行數據挖掘。

2 結果

2.1 藥物頻次對164 首方劑所涉及的藥物進行“藥物頻次分析”，顯示共有64 味藥，處方中使用次數在前30次的共有21味，其中使用次數前十位的藥物依次是：甘草、茯苓、金銀花、紫蘇梗、蒲公英、山萸肉、續斷、山藥、黃芩、知母。（頻次=頻數/方劑總數×100%，本研究方劑總數為164）。見表1。

表1 藥物頻次分析

2.2 基于關聯規則的組方規律分析對數據進行預讀后，設置支持個數為82（支持度＞50%），置信度為0.9，點擊用藥模式，觀察核心藥物關聯規則，得到123 組核心藥物組合及11 味藥物（蒲公英、黃芩、山萸肉、知母、續斷、金銀花、紫蘇梗、茯苓、山藥、荷葉、甘草），見圖1。其中排列前50 的藥物組合頻次，見表2。中藥之間的關聯規則（置信度=1），見表3。

圖1 核心組合網絡展示（支持個數82，置信度0.9）

表2 前50的藥物組合頻次（支持個數：82，置信度0.9）

續表2

表3 規則分析

續表3

2.3 基于熵方法的方劑組方規律分析

2.3.1 藥物間關聯度分析 基于改進的互信息法的藥物間關聯度在數據分析中選定“新方分析”對處方中藥物之間進行關聯度、藥物核心組合和新處方分析。結合臨床及對不同參數提取數據的預讀，將相關度設為6，懲罰度設為2，然后點擊“聚類”，進行聚類分析，得到164張處方中64味藥兩兩間的關聯度1883 條，降序列出關聯系數大于0.03的組合，見表4。

表4 藥物間關聯度分析

2.3.2 藥物核心組合 以改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，用相關度和懲罰度為約束，基于復雜系統熵聚類，得到藥物核心組合6 組，見表5。通過無監督的熵層次聚類算法，得到候選新處方3首，見表6。網絡展示圖，見圖2。

表5 藥物核心組合

表6 基于熵層次聚類的新處方

圖2 基于復雜系統熵聚類方法的新處方

3 討論

先兆流產歸類于中醫學“胎漏、胎動不安”范疇，病因可分為腎虛、血熱、血虛、氣虛、癥瘕、外傷傷胎等。從大量的研究中我們發現目前中醫藥治療先兆流產多以補腎為主，但從臨床實際看，熱證之自然流產也不少見。張大偉教授對胎前之熱尤為重視，認為“熱”是導致先兆流產的基本病因。張大偉教授常結合婦女生理特點加以分析，婦女孕后陰血下注沖任以養胎元，人體陰血有限，聚以養胎，易使機體陰血偏虛，陽氣偏旺，則血熱內生。或因七情內傷郁而化熱，或房事過多致相火上炎；熱邪直犯沖任、子宮，熱擾沖任，迫血離經下走發為胎漏，內擾胎元致胎動不安。此外，孕后胎兒逐漸長大，腹中增一物影響氣機的升降出入，氣機失調導致氣滯，氣行則血行，氣滯則氣血失調，運行不暢，胞脈受阻，同時氣機失調也易引起痰濕內停、血瘀內阻使胎元失養而不固，隨發為胎漏、胎動不安；虛主要與臟腑腎、肝、脾、胃有關。腎藏精，主生殖，胞脈系于腎，腎虛則腎精匱乏，胎失所養。或腎氣虛弱，胎失所系，胎元不固；肝藏血，沖脈隸屬于肝，女子以肝為先天，肝臟疏泄有序，則脾腎等臟腑功能就能正常有序，沖任調和，氣血通暢，則胎元穩固。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾主中氣而統血，脾虛則氣血生化乏源，胎失所養，因此，張大偉教授提出“熱、滯、虛”是先兆流產的主要病因病機。

本研究應用關聯規則和聚類算法分析了張大偉教授治療先兆流產處方的用藥規律。從出現的高頻次藥物來看，張大偉教授治療該病的常用中藥種類為清熱藥、理氣藥、健脾補腎藥。其中，清熱藥所占比例最高。如高頻藥物中的“黃芩”，《滇南本草》云其“上行瀉肺火，下行瀉膀胱火，（治）男子五淋，女子暴崩，調經清熱，胎有火熱不安，清胎熱，除六經實火實熱”；丹溪朱氏言：“黃芩、白術乃安胎圣藥，俗以黃芩為寒而不敢用，蓋不知胎孕宜清熱涼血，血不妄行，乃能養胎，黃芩乃上、中二焦藥，能降火下行，白術能補脾也”；《藥品化義》載其能治“血熱崩中，胎漏下血”。現代藥理研究發現黃芩的殺菌作用很強，能清熱鎮痛、抗病毒［5］、抗氧化、抗菌、抗氧化、清除自由基；同時還能保護心腦血管、消化、免疫、神經等系統，所以能明顯提高對胎動不安、濕熱下痢、高血壓、動脈硬化等疾病的治療效果［6］。黃芩乃清熱安胎圣藥，故方中必重用。以藥測證，提示“熱”為本病的主要致病因素。

基于關聯規則得到一首核心處方，含11 味核心藥物：蒲公英、黃芩、山萸肉、知母、續斷、金銀花、紫蘇梗、茯苓、山藥、荷葉、甘草。金銀花、蒲公英、知母、黃芩清熱安胎；紫蘇梗理氣和胃安胎；續斷、山萸肉補腎安胎；山藥、茯苓健脾養血；荷葉升陽止血，以維持胎元正常位置；甘草調和諸藥。全方合用，共同達到清熱安胎、養血止血的功效。

基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析顯示，知母-旱蓮草的關聯度較高。“知母”，《本草綱目》中記載其能：“安胎，止子煩，辟射工溪毒”；現代藥理研究發現知母能抑制血小板血栓的形成［7］、改善老年癡呆［8］、抗腫瘤、降血糖、抗炎［9］。張大偉教授常取其滋陰清熱之意［10］，正如龐老所言：“知母一味藥，古稱為‘一母丸’治療妊娠腹痛效果極佳。”遂為安胎方中常用藥物之一。旱蓮草，甘、酸，寒。歸腎、肝經。具有滋補肝腎，涼血止血的功用。兩者合用，共奏清熱涼血、養陰止血之效。

以改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，以相關度和懲罰度為約束，基于復雜系統熵聚類，得到藥物核心組合6 組，進一步演化出3個新方。新方1 中，砂仁，辛、溫，入脾、味、腎經，具有化濕開胃、溫脾止瀉、理氣安胎的作用。升麻，甘辛微苦，涼，入肺、脾、胃經，具有升陽，發表，透疹，解毒的作用。知母，苦、甘、寒，歸肺、胃、腎經，具有清熱瀉火，生津潤燥的作用。陳皮，苦、辛，溫，歸肺、脾經，具有理氣健脾化痰的作用。此方可用于脾虛氣滯，血熱內動引起的胎漏、胎動不安。新方3 中，荷葉，苦、平，歸肝、脾、胃經。能升發清陽、涼血止血、清熱解暑，能升陽止血安胎。砂仁，辛、溫，入脾、味、腎經，具有化濕開胃、溫脾止瀉、理氣安胎的作用。炒白芍，入肝、脾經能養血柔肝、緩急止痛、斂陰止汗，炒用藥性更加和緩。宋艷麗等［11］用壽胎丸合芍藥甘草湯，治療40 例先兆流產患者20 天后，總有效率為92.5%。現代藥理研究表明［12］，白芍的有效成分可能通過抑制白細胞素-2，產生鎮痛的作用。黃芩，瀉火解毒、清熱燥濕、止血、安胎。白術，燥濕利水、健脾益氣、止汗、安胎。黃芩得白術，安胎也。正如《丹溪心法》中記載：“產前安胎……白術、黃芩為要藥也。”《產乳集驗方》中記載，用“知母一兩，洗焙為末，棗肉丸彈子大。每服一丸，人參湯下。”治妊娠子煩，因服藥致胎氣不安，煩不得臥者。此方用于熱盛傷津、脾虛氣滯引起的胎漏、胎動不安。

本研究通過中醫傳承輔助平臺系統，達到多維度、多層次數據的融合與關聯［13-14］，挖掘張大偉教授治療先兆流產的用藥規律：清熱、理氣、健脾補腎是先兆流產的三大用藥原則，清熱之法為重中之重。雖然藥味少，但組方精煉，體現了張大偉教授治療先兆流產的整體觀念及靈活配伍的精髓，為傳承和充分發揮中醫藥優勢提供了參考思路。但本研究也存在不足，由于時間有限，僅為小樣本觀察，可能會存在抽樣誤差，造成研究結果的偏倚，且數據規范和數據處理方法也存在局限。希望以后隨著病例的積累，樣本量的擴大，能夠進一步更深入、全面地整理和總結張大偉教授治療先兆流產的經驗，有效地指導臨床實踐。