阿替普酶與尿激酶靜脈溶栓治療急性心肌梗死的療效與安全性Meta分析

林杰忠 謝桂庭 劉錦光

廣東省惠州市中心人民醫院心血管內科，廣東惠州 516001

急 性 心 肌 梗 死（acute myocardial infarction，AMI）是一種臨床較為常見的疾病[1]，屬于心血管疾病的一種。臨床癥狀一般表現為劇烈而持久的胸骨后疼痛，且休息及服用硝酸酯類藥物不會明顯緩解疼痛，同時還可引發心律失常、出血，常可危及生命[2]。目前臨床以介入治療、溶栓治療等為主要治療手段，若患者無溶栓治療禁忌證，則可考慮對發病半天內的急性ST 段抬高型心肌梗死患者進行溶栓治療[3]。常用溶栓劑包括阿普替酶、尿激酶以及鏈激酶等[4-11]，溶栓治療的主要并發癥是出血，其中最嚴重的是腦出血。本研究主要是對阿替普酶與尿激酶靜脈溶栓治療急性心肌梗死的臨床療效與安全性進行系統探討，以期指導臨床治療，目前取得一定收獲，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準及排除標準

結合PICOS 原則制定合格標準。其中P：特定的患病人群/臨床問題（patientor population），即患者或人群；I/E：干預措施/暴露因素（intervention/exposure），如診斷治療方法；C：對照措施或另一種可用于比較的干預措施（comparison/control），即比較因素；O：結局（outcome），即干預措施的診療效果；S：研究設計方案（studydesign）。

（1）納入標準： ①研究對象為經CT、MRI 及醫師臨床診斷確診的急性心肌梗死患者；②干預措施為試驗組（或觀察組）患者采取阿普替酶靜脈溶栓治療，參照組（或對照組）患者采取尿激酶靜脈溶栓治療；③含有藥物溶栓再通率、出血與心律失常等不良反應發生率以及死亡率等觀察指標；④研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；⑤文獻語種僅限中、英。（2）排除標準：①文獻為非臨床研究、綜述及個案報道；②文獻數據存在誤差、缺失或無數據表達；③文獻若存在重復發表，則選取發表數據最為全面的一篇，排除其余重復文獻。

1.2 檢索方法

應用聯網計算機，對中國知網（Chinese National Knowledgey Ifrastructure，CNKI）、萬 方 數據庫（WanFang Data）、維普數據庫（Cqvip）、中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc）、PubMed 及Cochrane Library 進行檢索。英文檢索關鍵詞為“Alteplase”“Urokinase”及“acute myocardial infarction，AMI”，中文檢索關鍵詞為“阿替普酶”“尿激酶”及“急性心肌梗死”。將主題詞與自由詞相結合，設置檢索時限為數據庫建庫至2020 年10 月29 日。選擇其中包含阿替普酶與尿激酶靜脈溶栓治療急性心肌梗死的RCT。

對現階段所查閱的文獻所附參考文獻進行手動檢索，若文獻存在報告不詳或資料缺失等情況，及時聯系通訊作者進行獲取。

1.3 文獻篩選及提取

選取兩名臨床經驗豐富的研究人員對所有文獻進行篩選，并提取其中資料，每篩選完1 份文獻后，互相交換，若2 人對于該文獻產生不一致意見，則交由第3 名研究人員核對，綜合2 人意見進行處理。提取文獻資料包含一般信息、研究設計、干預措施、評價指標、不良事件及方法學質量評價等。

1.4 偏倚風險評估

應用Cochrane 評價手冊Handbook5.1.0 中偏倚風險評估工具對偏倚風險進行評估，結合評估項目由兩位研究者對偏倚風險進行“高”“低”及“不確定”判定，互相交換，若2 人對于該文獻產生不一致意見，則交由第3 名研究人員核對，綜合2 人意見進行處理。

1.5 證據質量評級

應用GRADE 系統推薦分級方法對證據質量進行評級，結合實際情況可將證據質量分為“高”“中”“低”及“極低”。

1.6 統計學方法

應用RevMan5.3 軟件對所選的相關文獻進行Meta 分析，對文獻的異質性進行檢測，若P＞0.1，I2＜50%，表示研究間同質性較好，并以固定效應模型進行分析；若P≤0.1，I2＞50%，表示研究間存在異質性，分析其異質性來源，若結果仍存在異質，則以隨機效應模型進行分析。以加權均屬差（WMD）作為綜合效應量指標，以比值比（OR）作為計數資料。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

本次研究共檢索617 篇相關文獻，國內502 篇，國外115 篇，其 中CNKI 共210 篇，WanFang Data 共152 篇，Qcvip 共75 篇，CBNdisc 共63 篇，Cochrane Library 共115 篇，通過其他資源補充獲得共2 篇；參考納入及排除標準進行篩選，剔除重復文獻共261 篇，閱讀題目及摘要排除文獻共251 篇，閱讀全文排除文獻共100 篇，最終納入研究的文獻共5 篇[4，6，7，9，11]。

2.2 文獻質量評價

納入研究的5 篇文獻均使用“隨機數字表法”進行分組，納入研究的5 篇文獻均未說明是否存在隱蔽分組，5 項研究均對不良事件進行報道；5 篇文獻均對基線可比性進行描述。

2.3 Meta分析

2.3.1 溶栓后再通率 本次納入研究的5 篇文獻中，2 篇文獻對溶栓后再通率進行報道，且經異質性檢驗，I2=61%，Q檢驗P=0.002，即說明文獻間異質性較高，應用固定效應模型進行Meta 分析；Meta 分析結果顯示，RR=1.29，95%CI（1.16，1.47），經統計學檢驗，Z=4.81，P＜0.01，顯示觀察組與參照組兩組組間對比靜脈溶栓治療急性心肌梗死溶栓后再通率差異有統計學意義（P＜0.05），阿替普酶對于急性心肌梗死的臨床療效明顯優于尿激酶，見表1。

表1 溶栓后再通率Meta分析

2.3.2 出血發生率 本次納入研究的5 篇文獻均對出血發生率進行報道，且經異質性檢驗，I2=0%，Q檢驗P=0.81，即說明文獻間無異質性，應用固定效應模型進行Meta 分析；Meta 分析結果顯示，RR=0.41，95%CI（0.35，0.57），經 統 計 學 檢 驗，Z=5.02，P＜0.01，顯示觀察組與參照組兩組組間對比靜脈溶栓治療急性心肌梗死出血發生率，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 出血發生率Meta分析

2.3.3 心律失常發生率 本次納入研究的5 篇文獻均對心律失常發生率進行報道，且經異質性檢驗，I2=43%，Q檢驗P=0.05，即說明文獻間無異質性，應用固定效應模型進行Meta 分析；Meta 分析結果顯示，RR=0.80，95%CI（0.57，0.92），經統計學檢驗，Z=2.33，P＜0.05，顯示阿替普酶治療急性心肌梗死后的心律失常并發癥發生率明顯低于尿激酶，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 心律失常發生率Meta分析

2.3.4 死亡率 本次納入研究的5 篇文獻中，2 篇文獻對死亡率進行報道，且經異質性檢驗，I2=0%，Q檢驗P=0.96，即說明文獻間無異質性，應用固定效應模型進行Meta 分析；Meta 分析結果顯示，RR=0.43，95%CI（0.27，0.69），經 統 計 學 檢 驗，Z=3.21，P＜0.01，顯示觀察組與參照組兩組組間對比靜脈溶栓治療急性心肌梗死溶栓后死亡率，差異有統計學意義（P＜0.05），即阿替普酶治療急性心肌梗死的死亡率明顯低于尿激酶，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 溶栓后再通率Meta分析

2.4 敏感性分析

在本研究的有效性與安全性指標的Meta 分析中，排除某研究重新進行Meta 分析后的實驗數據較未排除前無顯著改變，在轉變模型進行Meta 分析后，實驗數據改變同樣不明顯，說明本次Meta 分析的最終結果準確性相對較高。

3 討論

急性心肌梗死是目前臨床內科較為常見的一種心腦血管疾病，是最危重的心臟急癥，也是導致中老年人心臟猝死的主要原因之一[8]。該類疾病臨床主要特征表現為病情不受控、致死率高、復發率高以及進展快等，同時該類疾病臨床常常會引發心律失常、心力衰竭、消化道出血、低血壓、心源性休克、梗死后心絞痛等較為嚴重的并發癥[10]，給患者的生命健康帶來極大的威脅。目前急性心肌梗死的治療重點是使梗死患者的相關冠狀動脈恢復血流再灌注[12]。現階段靜脈溶栓治療是恢復動脈血流再灌注的主要方法之一，該方法相對于傳統的經皮冠狀動脈介入手術與冠狀動脈旁路移植術更佳，可通過開通機體閉塞的冠狀動脈血管，使梗死患者的死亡率大大下降，同時該方法操作簡便、成本較低，且顯效快、療效高。

尿激酶是從健康人尿中分離的，或從人腎組織培養中獲得的一種酶蛋白，由分子量分別為33 000（LMW-tcu-PA）和54 000（HMW-tcu-PA）兩部分組成[13]。該藥物作為一種常見的溶栓劑可以直接作用于機體中的內源性纖維蛋白溶解系統，能催化裂解纖溶酶原為具有較強活性的纖溶酶（plasmin），后者不僅能降解纖維蛋白凝塊[14]，亦能降解人體血液循環中的纖維蛋白原（Fibrinogen）、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發揮溶栓作用。本品對新形成的血栓起效快、效果好，但尿激酶溶栓治療選擇性相對較差，在治療患者的同時容易引發并發癥，因此目前臨床開始逐漸減少使用該藥。阿替普酶是一種常見的血栓溶解藥，主要成分是糖蛋白，含526 個氨基酸，主要成分是糖蛋白[15]，此藥物可以通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結合直接激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，這一作用比本藥激活循環中的纖溶酶原顯著增強，因此其溶栓療效更佳，且當給予梗死患者靜脈滴注該藥時，本品還可以誘導纖溶酶原轉化為具有較強活性的纖溶酶，導致纖維蛋白降解，血塊溶解，從而使患者被阻塞的冠狀動脈恢復血流再灌注。同時由于本藥選擇性地激活纖溶酶原，因而不易產生應用鏈激酶時常見的出血并發癥。阿普替酶在機體中本就存在，不具備抗原性，且由于其對纖維蛋白具有選擇性，因此其相較尿激酶療效更佳、顯效更快、安全性更高。

綜上所述，阿替普酶治療急性心肌梗死后再通率明顯優于尿激酶，且出血、心律失常等藥物不良反應發生率及死亡率明顯低于尿激酶，安全性較高。