質子泵抑制劑引起心血管疾病作用機制的研究進展

劉 威 劉樹青

1 江蘇醫藥職業學院，江蘇省鹽城市 224005； 2 徐州醫科大學附屬淮安醫院 淮安市第二人民醫院消化科

質子泵抑制劑(PPIs)被廣泛用于治療消化性潰瘍和胃食管反流等以胃酸過多為特征的疾病[1]。PPIs通過抑制壁細胞質子泵(H+-K+-ATP酶)阻斷胃酸分泌，是臨床上抑制胃酸分泌最有效的藥物。研究顯示在治療糜爛性食管炎、緩解胃灼熱癥狀和治療消化性潰瘍方面,PPIs比安慰劑和組胺2受體拮抗劑(H2RAs)更有效[2]。然而PPIs相關的不良反應越來越多，最近的研究報告了長期使用PPIs可能引起的不良臨床結果，如慢性腎臟疾病、終末期腎臟疾病、骨折、癡呆、感染以及維生素和礦物質缺乏。美國食品和藥物管理局(FDA)于2009年發布了針對同時使用PPIs和氯吡格雷的警示。此后，許多研究者已經研究了PPIs對心血管疾病的藥理學和臨床結果的影響，但通常以相互矛盾的結果結束。本文旨在概述PPIs引起心血管疾病的作用機制。

1 PPIs

1.1 PPIs的作用機制 PPIs是苯并咪唑化合物，它通過阻斷胃壁細胞上的H+-K+-ATP酶抑制胃酸分泌[3]。PPIs的母體化合物是無活性的，但是當壁細胞管腔內處于低pH環境時，它就會被激活形成四環亞磺酰胺代謝物[3-4]，這些代謝物通過與H+-K+-ATP酶α亞基中半胱氨酸殘基上的巰基脫水偶聯作用形成共價二硫鍵，從而抑制 H+-K+-ATP酶的活性，發揮抑制胃酸的作用。PPIs的活化受到電離常數(pKa)和靶細胞pH水平的影響[3]。Kromer等[4]表示當pH為1.2時，PPIs的活化半衰期為1.3～4.6min。相反，當pH為5.1時，雷貝拉唑的活化半衰期增加至0.12h，奧美拉唑的為1.4h；蘭索拉唑的為1.5h；泮托拉唑的為4.7h。此外，Besancon及其同事觀察到雷貝拉唑在體外對H+-K+-ATP酶的抑制最快，其次是蘭索拉唑、奧美拉唑，最后是泮托拉唑。盡管PPIs的半衰期相對較短，但它們的活性持續時間能夠延長至給藥后3d，這歸因于它們對H+-K+-ATP酶抑制作用的不可逆性。盡管存在個體差異，但是各種PPI之間的半衰期與最大血漿濃度時間相似[3]。

1.2 PPIs的代謝 PPIs是一種藥物前體，它的代謝需要經過肝臟進行生物轉化，其主要由CYP2C19和CYP3A4介導[3]，每種PPI的代謝在特定細胞色素450(CYP450)同工酶的特征和程度方面不同。根據PPIs的藥物遺傳學，CYP2C19變異等位基因(如CYP2C19*2)對PPIs代謝的影響可歸納為：奧美拉唑和埃索美拉唑>泮托拉唑>蘭索拉唑>雷貝拉唑[5]。

1.2.1 奧美拉唑與埃索美拉唑：奧美拉唑是研究最多、受CYP450活性變化影響最大的PPI。CYP2C19是負責奧美拉唑生物轉化的主要酶，它對奧美拉唑的親和力比CYP3A4約高10倍[5]。奧美拉唑的主要代謝途徑是通過CYP2C19將其轉化為5-羥基奧美拉唑，隨后通過CYP3A4轉化為5-羥基奧美拉唑砜。它的次要代謝途徑是直接通過CYP3A4將母體藥物轉化成硫化物和奧美拉唑砜[3, 5]。埃索美拉唑是外消旋奧美拉唑，在埃索美拉唑的研究中，除了在體外觀察到較慢的5’羥基化步驟外，它的代謝途徑與奧美拉唑的代謝途徑類似。

1.2.2 泮托拉唑：泮托拉唑主要通過CYP2C19代謝為二甲基泮托拉唑(5-羥基泮托拉唑)，并且在較小程度上通過CYP3A4代謝為泮托拉唑砜和硫化物。5-羥基泮托拉唑通過磺基轉移酶迅速轉化為硫酸泮托拉唑[5]。這種轉化可以降低泮托拉唑與由CYP2C19代謝的抗血小板或其他藥物之間的藥物相互作用。最近，韓國的一項隨機對照試驗[6]顯示泮托拉唑不會增加接受雙重抗血小板治療患者的血小板聚集。

1.2.3 蘭索拉唑：蘭索拉唑主要通過CYP2C19和CYP3A4分別代謝成5-羥基蘭索拉唑和蘭索拉唑砜或硫化物，隨后通過CYP3A4和CYP2C19轉化為5-羥基蘭索拉唑砜和硫化物[3,7]。Furuta等在健康志愿者中進行了一項研究，旨在評估CYP2C19基因型對蘭索拉唑酸抑制作用的影響。該項研究得出蘭索拉唑對胃內pH值的影響與CYP2C19基因型的狀態密切相關。

1.2.4 雷貝拉唑：雷貝拉唑主要通過非酶途徑降解為硫醚雷貝拉唑。除了非酶途徑外，還有少量雷貝拉唑分別被CYP2C19和CYP3A4轉化為去甲基雷貝拉唑和雷貝拉唑砜。因此，與其他PPIs相比，雷貝拉唑具有受CYP2C19基因型影響較小的優點。

2 CYP2C19

2.1 藥物的相互作用 由于阿司匹林聯合氯吡格雷的雙重抗血小板治療(DAPT)導致相關的消化道出血風險增加，使得多個指南建議同時使用PPIs，特別是既往有消化道出血病史或者其他危險因素[如：正在使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)、糖皮質激素、抗凝藥]的患者[8]。氯吡格雷是噻吩并吡啶類腺苷二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，是一種藥物前體，它在體內需要通過氧化、水解兩步連鎖反應代謝成一種具有活性的硫醇衍生物，其與血小板上的ADP受體P2Y12不可逆結合，從而阻止ADP對腺苷酸環化酶的抑制作用，同時抑制繼發于ADP介導的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GP Ⅱb/Ⅲa)的活化，最終起到抑制血小板聚集的作用。然而氯吡格雷發揮抗血小板聚集作用的過程同樣也受CYP450同工酶系統的調控，其中CYP2C19在這一過程中起主要作用[9]。由此可見PPIs與氯吡格雷有著相同的代謝途徑。當兩種藥物伴隨使用時，PPIs可能通過競爭CYP2C19上的相同結合位點，抑制氯吡格雷活化，從而減弱氯吡格雷的抗血小板效果，最終增加心血管疾病的風險。Furuta等[10]的回顧性研究表明，接受PPIs治療的患者的死亡率和再住院率顯著高于對照組。該結果與Kreutz等[7]的研究結果一致，該研究表明PPIs和氯吡格雷聯合治療的患者主要心血管事件發生率為25%，而單用氯吡格雷治療的患者發生率為17.9%。另外，根據對隨機對照試驗和觀察性研究進行回顧性分析的meta分析的結果，我們得出：在PCI后伴隨給予氯吡格雷和PPIs治療與不良心血管事件顯著相關[11]。然而，Wei P等[12]表明短期應用泮托拉唑聯合阿司匹林和氯吡格雷不會增加主要不良心血管事件(MACEs)的發生率[包括繼發性心力衰竭、嚴重心律失常(室性心動過速、心室顫動、Ⅱ度或Ⅲ度的房室傳導阻滯)、心絞痛后的梗死、復發性心肌梗死和心源性死亡]。

2.2 CYP2C19的基因多態性 體內CYP450酶的活性直接影響氯吡格雷的藥代動力學和藥效學。已知有25種CYP2C19等位基因變異，其中許多編碼減少或完全喪失功能的酶變體。編碼功能降低的最常見變體是*2和*3。CYP2C19功能喪失的酶變體與較低的活性代謝物暴露有關。基于CYP2C19的底物代謝能力，個體可以分為超速代謝者(UM)、廣泛代謝者(EM)、中間代謝者(IM)或不良代謝者(PM)。EM的CYP2C19*1等位基因是純合的，其與功能性CYP2C19介導的代謝有關。IM基因型包括一個野生型等位基因和一個編碼功能降低或喪失(例如*1/*2，*1/*3)的變體等位基因，導致CYP2C19活性降低[8]。PM具有兩個功能喪失的等位基因(例如*2/*2，*2/*3，*3/*3)，導致CYP2C19活性顯著降低或喪失。攜帶一個或兩個*17功能等位基因的個體可能被歸類為UM。全基因組關聯研究發現CYP2C19*2與氯吡格雷反應顯著相關[13]，大量薈萃分析顯示雜合性(如*1/*2)和純合性(如*2/*2)氯吡格雷治療的急性冠脈綜合征(ACS)或經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者在基因劑量效應下出現嚴重不良心血管事件的風險增加。這種效應對于其他CYP2C19底物不太明顯，其受PM基因型影響更大(例如，*2/*2)。同時研究表明CYP2C19*2和*3是亞洲人群中CYP2C19的2個主要的有意義的基因突變。Chen等[14]研究認為我國漢族 ACS 患者中，與未攜帶CYP2C19*2突變基因的患者相比，CYP2C19*2突變基因攜帶者的血小板聚集率明顯升高。張立國等[15]研究提示云南漢族攜帶CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3基因型的人群冠心病發生率增加。另外，UM患者的血小板抑制和氯吡格雷反應增加，并可能增加出血的風險。然而，功能喪失性等位基因和*17復合雜合子基因型(例如*2/*17)目前尚不清楚，但可能與底物有關并與IM表型更一致。

隨后學者又發現通過直接抑制P2Y12受體而不經過CYP2C19酶代謝的替格瑞洛與PPIs合用時，心血管疾病的發生風險同樣增加[9]。大型臨床試驗發現與未使用PPIs的ACS患者相比，長期使用PPIs的ACS患者的MACEs和死亡率明顯增加。2015年，Shah等[16]調查了大約1 600萬份臨床文件，涉及290萬例患者的藥物使用數據，發現在一般人群中，PPIs的使用與心肌梗死(MI)風險相關；另外，該研究進一步發現PPIs使用者心血管死亡的風險增加了2倍，患MI的風險增加了16%，而H2RAs使用者沒有這種聯系。心血管疾病風險增加的一個可能的解釋是PPIs可能直接改變心血管穩態。最近的一項薈萃分析[17]表明，血漿/血清不對稱二甲基精氨酸(ADMA)濃度升高通過一氧化氮(NO)介導的過程如內皮依賴性血管舒張和血管張力和血壓的調節來獨立預測心血管事件的不良后果。

3 不對稱二甲基精氨酸

ADMA是一種天然存在的L-精氨酸類似物，來源于甲基化蛋白質的蛋白水解。它是所有一氧化氮合酶[NOS：內皮型(e)、神經元型(n)、誘導型(i)]的抑制劑。NOS是催化L-精氨酸合成NO的一組酶。NO是調節血管穩態的重要分子，它能誘導舒張血管，抑制內皮細胞和中性粒細胞黏附分子的表達，抑制血小板聚集，長期發揮抗增殖作用，它是一種具有抗血栓形成和抗動脈粥樣硬化特性的強效血管舒張劑。ADMA抑制NO生物合成的改變與心血管疾病發病有關。約80%的ADMA通過二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(DDAH)在細胞內降解成瓜氨酸和二甲胺，其余則通過尿液排出。后來Willet等人發現ADMA的降解僅依賴于二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶的亞型1(DDAH1)的活性[17]。

Ghebremariam等[18]報道，PPIs具有競爭性抑制DDAH1的作用，其具有將不對稱二甲基精氨酸(ADMA)降解為L-瓜氨酸和二甲胺的功能，從而增加ADMA濃度。PPIs介導的DDAH1抑制與細胞內ADMA濃度增加和內皮細胞中NO合成減少相關。該研究通過提供生物化學、細胞、離體和體內數據，揭示了常用PPIs直接與人DDAH相互作用并顯著抑制其活性，由此增加內皮和血清ADMA水平，并預計ADMA水平的增加會損害血管NOS活性，增加氧化應激，降低血管舒張功能，并損害血管保護機制。血管穩態的破壞可能解釋大型臨床試驗中ACS患者與長期使用PPIs相關的MACEs和死亡率增加的病理機制。Erdal Cavusoglu等[19]認為ADMA基線水平升高是ACS患者全因死亡、致命性或非致命性心肌梗死以及卒中的復合終點事件的強有力、獨立的預測因子。值得關注的是，ADMA水平的長期升高可能會對使用PPIs的普通人群產生影響。但是，Kruzelnicka等[20]表示PPIs并不影響男性非糖尿病的穩定型冠心病患者的血清ADMA水平。在具有心血管疾病史的受試者中，Hulot等[10]進行的體外和體內研究均質疑了PPIs通過抑制DDAH1升高 ADMA增加心血管疾病風險的這一機制。這項研究表明，PPIs對DDAH1的體外抑制作用受實驗條件和PPIs隨時間穩定性的高度影響。這表明使用PPIs不會導致普通人群血漿ADMA濃度的顯著增加，并且認為需要進一步的研究來確定PPIs增加心血管疾病風險的病理生理機制。

綜上所述，關于PPIs增加心血管疾病風險的研究結果存在矛盾，已知的機制不僅是通過競爭性抑制CYP450同工酶CYP2C19，而且可能通過抑制DDAH1升高ADMA，甚至還可能存在其他未知的病理生理機制。同時，根據相關回顧性研究的結果，并未發現PPIs導致心血管疾病發生率增加。這個矛盾需要我們進一步研究，尤其是評估普通人群使用PPIs的相關潛在心血管事件的風險還需要更深入細致的研究以及大樣本的隨機對照實驗來證實，這對臨床醫師合理規范地使用PPIs至關重要。臨床醫師應權衡并評估長期口服PPIs的風險，從而最大程度使患者獲得益處。