左室壓力-應變環定量評估蒽環類藥物化療對乳腺癌患者左室功能的影響

萬夢婷 趙志玉 梅丹娥 馮闖麗 余才貴 陳 創 陳金玲

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，輔助化療藥及靶向藥的應用在提高患者生存率的同時帶來的心臟損害亦不容忽視。臨床上應用常規超聲心動圖獲取左室射血分數（LVEF）和斑點追蹤（STI）技術獲取左室縱向應變（GLS）可評估乳腺癌化療患者左室收縮功能變化［1］，但均存在局限性。基于STI技術的無創左室壓力-應變環（PSL）將GLS 與左室內壓力同時包含在內，獲取一系列心肌功能參數，可從心肌運動及做功方面客觀評價患者左室收縮功能的改變。本研究應用PSL 獲取乳腺癌化療患者心肌做功參數，旨在從心肌運動及做功方面評價蒽環類化療藥物對乳腺癌患者左室功能化療早中期的影響。

資料與方法

一、研究對象

選取2018 年3 月至2019 年5 月經我院術后病理確診為乳腺癌，擬行蒽環類藥物化療的女性患者30例為乳腺癌組，年齡33～64 歲，平均（47.9±8.9）歲。納入標準：①化療前心電圖、二維超聲心動圖、心肌酶譜、肝腎功能等均未見明顯異常；②不伴遠處多發轉移；③未接受過蒽環類藥物化療及放療。排除中途更換醫院、放棄治療、不配合檢查、圖像質量差等患者。另選健康女性志愿者30 例為對照組，年齡30～65 歲，平均（48.3±10.2）歲，均經病史、體格檢查、實驗室檢查、心電圖及超聲心動圖檢查除外心臟及腎臟等疾病。本研究經我院醫學倫理委員會批準，研究對象及其家屬均知情同意。

二、儀器與方法

1.化療方案和檢查時間：乳腺癌患者均采用表柔比星+環磷酰胺聯合序貫多西他賽（4EC-4T）的化療方案，分別于化療前1 d（T0）及下一周期化療前1 d（T1、T2、T3、T4、T5）行超聲檢查。

2.儀器：使用GE Vivid E 9彩色多普勒超聲診斷儀，M5S探頭，頻率1.7～3.4 MHz；配備Echo PAC工作站。

3.常規超聲心動圖檢查：受檢者取左側臥位，連接心電圖。行常規超聲心動圖獲取左室舒張末期內徑（LVDd）、舒張末期室間隔厚度（IVSd）；Simpson 法獲取左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室射血分數（LVEF）；頻譜多普勒獲取二尖瓣口舒張早期血流峰值速度（E）、等容舒張時間（IRT）及等容收縮時間（ICT），計算Tei 指數。心臟毒性診斷標準［2］：LVEF 較基線降低至少5%至絕對值<53%，伴有心力衰竭的癥狀或體征；或LVEF 降低至少10%至絕對值<53%，不伴心力衰竭的癥狀或體征。

4.組織多普勒（TDI）檢查：進入TVI模式，脈沖組織多普勒于心尖四腔、兩腔及三腔心切面分別獲取二尖瓣環6個位點（后間隔、側壁、前壁、下壁、前間隔及后壁）的運動頻譜，測量各位點收縮期峰值運動速度（S’-PostSept、S’-Lat、S’-Ant、S’-Inf、S’-AntSept和S’-Post）和舒張早期峰值運動速度（e’），并取平均值計算E/e’。

5.心肌應變及做功參數分析：獲取心尖四腔、兩腔及三腔心切面至少3 個心動周期的清晰二維圖像，存盤后供脫機分析。將源圖像導入Echo PAC 工作站，進入AFI分析模式，軟件自動勾畫心內膜及左室壁輪廓，生成感興趣區，對系統勾畫不滿意的節段進行手動微調，系統自動追蹤左室心肌整體及18 節段的應變參數，計算18 節段縱向應變達峰時間標準差（Tls-SD）及最大差（Tls-dif）；點擊Myocardiac Work，根據心電圖確定主動脈關閉時間，輸入患者受檢時上臂袖帶壓（收縮壓及舒張壓），獲取左室GLS 及心肌做功參數，包括：整體做功指數（GWI）、整體有用功（GCW）、整體無用功（GWW）及整體做功效率（GWE）。

6.重復性分析：隨機抽取對照組及乳腺癌化療組各15例，由兩名經過規范化培訓且經驗豐富的超聲醫師在未知分組及對方測量結果的情況下，完成對心肌做功及應變參數分析，每個相關指標均測量2次，分析觀察者內和觀察者間的重復性。

三、統計學處理

結 果

一、兩組一般資料和常規超聲心動圖參數比較

兩組年齡和體表面積比較，差異均無統計學意義。乳腺癌組化療前后（T0期～T5期）與對照組、心率、收縮壓、舒張壓、LVEDd、LVEDV、LVESV、LVEF、Tei指數等比較，差異均無統計學意義。乳腺癌組T0～T5期間均未達到心臟毒性診斷標準。見表1。

二、兩組TDI參數比較

乳腺癌組T0 期二尖瓣環各TDI 參數與對照組比較，差異均無統計學意義；乳腺癌組T1～T3期二尖瓣環各TDI 參數與T0 期比較，差異均無統計學意義；乳腺癌組T4、T5期S’-PostSept、S’-Lat、S’-Ant均較對照組減低，差異均有統計學意義（均P<0.05），S’-Post、S’-Inf、S’-AntPost及e’均無明顯變化。見表2。

三、兩組心肌應變及做功參數比較

與 T0 期比較，乳腺癌組 T1～T3 期 GLS、Tls-SD、Tls-dif、GWI、GCW、GWW 及 GWE 均無明顯變化，T4、T5 期 GLS、GWI、GCW 及 GWE 均減低，隨化療周期進展呈遞減趨勢，差異均有統計學意義（均P<0.05）；而T4、T5 期GWW 顯著增加，隨化療周期進展呈遞增趨勢，Tls-SD 及Tls-dif 均顯著增大，差異均有統計學意義（均P<0.05）。見表3和圖1。

四、心肌做功及應變參數的重復性檢驗

重復性檢驗結果顯示，兩組心肌做功及應變參數在組內及組間的重復性均較好。見表4。

表1 兩組一般資料及常規超聲心動圖參數比較（）

表1 兩組一般資料及常規超聲心動圖參數比較（）

LVEDV：左室舒張末期容積；LVESV：左室收縮末期容積；LVEF：左室射血分數。1 mm Hg=0.133 kPa

Tei指數0.46±0.08心率（次/min）78±11收縮壓（mm Hg）120±19舒張壓（mm Hg）76±10 LVEDV（ml）104±17 LVESV（ml）36±9 LVEF（%）65±6組別對照組乳腺癌組T0期T1期T2期T3期T4期T5期F值P值35±9 36±9 37±8 37±6 37±7 38±7 0.173 0.842 0.47±0.06 0.47±0.09 0.48±0.11 0.49±0.07 0.49±0.07 0.50±0.13 2.419 0.099 72±12 77±10 83±12 76±10 75±10 77±12 2.028 0.114 122±20 121±17 118±14 116±19 118±19 114±19 0.986 0.420 74±8 72±8 70±13 68±9 72±13 71±10 2.031 0.115 103±12 101±11 103±13 102±12 101±10 101±9 0.034 0.963 65±3 64±6 64±4 63±5 63±6 62±5 2.045 0.113

表2 兩組TDI參數比較（）

表2 兩組TDI參數比較（）

與對照組比較，aP<0.05；與 T0 期比較，bP<0.05；與 T1 期比較，cP<0.05；與 T2 期比較，dP<0.05；與 T3 期比較，eP<0.05；與 T4 期比較，fP<0.05。S’-PostSept：二尖瓣環后間隔收縮期峰值運動速度；S’-Lat：二尖瓣環側壁收縮期峰值運動速度；S’-Ant：二尖瓣環前壁收縮期峰值運動速度；S’-Inf：二尖瓣環下壁收縮期峰值運動速度；S’-AntSept：二尖瓣環前間隔收縮期峰值運動速度；S’-Post：二尖瓣環后壁收縮期峰值運動速度；e’：二尖瓣環舒張早期峰值運動速度；E：二尖瓣口舒張早期血流峰值速度

S’-PostSept（cm/s）8.9±1.2 S’-Ant（cm/s）9.6±1.7 S’-Lat（cm/s）10.1±1.3 S’-Post（cm/s）10.0±1.3 S’-Inf（cm/s）9.3±1.3 S’-AntSept（cm/s）8.0±1.2 e’（cm/s）9.3±1.4 E/e’7.7±2.6 7.8±2.2 8.4±1.6 8.2±1.9 7.9±2.3 9.0±2.8 8.6±2.2 1.201 0.316組別對照組乳腺癌組T0期T1期T2期T3期T4期T5期F值P值8.8±1.5 8.8±1.6 8.6±1.3 8.5±1.3 7.3±1.1abcde 7.0±1.2abcdef 3.821<0.05 9.7±1.9 9.4±1.6 9.3±1.3 9.3±1.6 8.5±1.2abcde 8.0±1.2abcdef 3.380<0.05 10.0±1.5 10.1±1.1 9.8±1.2 10.1±1.5 8.3±0.7abcde 7.8±1.2abcdef 3.462<0.05 9.8±1.5 9.9±1.1 9.4±1.2 9.4±1.5 9.6±2.2 9.3±0.8 1.017 0.403 9.2±1.7 8.3±1.4 8.8±1.7 8.9±1.6 8.9±1.5 9.2±1.7 0.593 0.669 8.1±1.8 7.7±1.4 7.5±1.5 7.9±1.0 8.4±1.4 8.0±1.1 0.858 0.492 9.2±1.8 8.5±1.9 8.9±1.8 9.1±1.7 8.4±1.4 9.1±1.5 1.494 0.211

表3 兩組心肌應變及做功參數比較（）

表3 兩組心肌應變及做功參數比較（）

與對照組比較，aP<0.05；與 T0 期比較，bP<0.05；與 T1 期比較，cP<0.05；與 T2 期比較，dP<0.05；與 T3 期比較，eP<0.05；與 T4 期比較，fP<0.05。GLS：整體縱向應變；Tls-SD：18 節段縱向應變達峰時間標準差；Tls-dif：18 節段縱向應變達峰時間最大差；GWI：整體做功指數；GCW：整體有用功；GWW：整體無用功；GWE：整體做功效率

GLS（%）-22.6±1.9 Tls-SD（ms）40.2±16.5 Tls-dif（ms）131.2±50.5 GWI（mm Hg%）1765±220 GCW（mm Hg%）2112±234組別對照組乳腺癌組T0期T1期T2期T3期T4期T5期F值P值GWW（mm Hg%）90±52 GWE（%）95±2 39.5±16.2 36.1±6.2 43.0±16.4 42.5±10.1 49.1±16.4abcde 51.6±8.1abcde 4.241<0.05-21.9±1.8-21.8±2.0-21.3±1.6-20.7±2.8-18.6±2.1abcde-16.9±2.2abcdef 22.602<0.05 137.8±58.2 121.7±21.5 136.8±60.0 128.1±40.6 155.0±48.3abcde 152.1±59.1abcde 3.838<0.05 1760±302 1775±239 1754±232 1692±253 1567±122abcde 1428±333abcdef 10.283<0.05 96±2 95±2 95±2 95±2 92±2abcde 90±2abcdef 3.020 0.059 2140±336 2116±288 2078±283 1986±261 1835±223abcde 1693±376abcdef 12.308<0.05 92±34 103±47 105±58 108±75 130±63abcde 152±67abcdef 5.344<0.05

圖1 乳腺癌組化療前后左室心肌做功參數測量圖

表4 心肌做功及應變參數組內及組間的重復性檢驗

討 論

蒽環類藥物是一種廣譜、高效的抗腫瘤藥物，是乳腺癌術后化療方案中的基本藥物，但其心臟毒性作用可導致患者心肌功能不同程度受損。蒽環類藥物誘導的心臟毒性呈劑量依賴性，主要分為急性、慢性和遲發型三類。使用累積到一定劑量，對心肌細胞的損傷持續加重，心肌功能障礙往往不可逆轉。因此，早期檢測其心臟毒性作用并指導臨床至關重要。

超聲心動圖是評估乳腺癌化療相關心臟毒性最常用技術之一。二維及三維超聲心動圖測量的LVEF在臨床上應用廣泛，但乳腺癌患者化療早期LVEF 常在正常范圍內或減低幅度較小，無法敏感識別心臟損害，而一旦出現LVEF 明顯下降，心功能損害往往已不能逆轉。本研究中乳腺癌組在化療T0～T5期心臟腔室大小及功能參數均未發生明顯變化，LVEF 雖隨化療周期呈現逐漸遞減趨勢，但與化療前比較差異均無統計學意義，亦未達到《美國超聲心動圖協會/歐洲心血管成像協會專家共識》關于心臟毒性診斷標準。近年來研究［1，3］證實，STI 技術獲取的 GLS 是檢測亞臨床左室收縮功能異常的可靠參數，本研究中GLS 在T4、T5期明顯降低且呈遞減趨勢，提示GLS 可能較LVEF 能更敏感地早期反映蒽環類化療藥物引起的心肌損傷。然而，應變具有負荷依賴性，當后負荷增加時，應變的絕對值減低，可能會影響對心室收縮功能評估的準確性［4］。

應用無創左室PSL檢測心肌做功是評估左室收縮功能的一種新方法，其將左室后負荷的影響因素考慮在內，反映一個心動周期內左室腔內壓力與心肌形變的變化關系，具有快速、便捷、無創、客觀的優點［5］。既往研究［6］證實，無創左室PSL 獲得的心肌做功參數與有創測得的參數相關性均較高。研究［7］表明心肌做功參數可早期敏感地評估左室收縮功能受損的情況。本研究中乳腺癌化療患者T4、T5 期GWI、GCW、GWE均減低，而GWW 顯著增加（均P<0.05），說明PSL 可從心肌做功角度評估乳腺癌化療患者左室收縮功能受損，且重復性檢驗結果也證實該技術具有較高的可重復性。研究［8］表明GCW 降低是反映左室心肌纖維化的敏感指標。蒽環類藥物在心肌內膜毛細血管處停留、分解，產生自由基對心肌細胞造成損傷，致心肌細胞逐步凋亡、壞死，繼而發生局部或彌漫的心肌纖維化，同時還可能引起心肌局部微血管功能障礙和代謝損傷，多種因素共同導致GWI、GCW、GWE 降低及GWW 增加。Mohammed 等［9］研究認為，無心臟結構改變、心肌梗死或LVEF 減低的心力衰竭患者，僅存在心血管危險因素可能不會對GWE 產生負面影響。本研究中乳腺癌組GWE 雖在T4、T5期出現遞減趨勢，但仍然維持在較高水平，提示盡管化療早中期患者心肌收縮功能已經出現異常，但LVEF 未出現明顯減低時，在心肌強大儲備收縮功能充分代償及心肌保護性信號通路激活的情況下，心臟泵血效率并不會出現明顯下降。

此外，本研究對乳腺癌化療患者TDI 及應變參數的分析表明，二尖瓣環部分位點收縮期TDI 參數（S’-PostSept、S’-Lat、S’-Ant）及應變同步性參數（Tls-dif、Tls-SD）在化療早中期（T3～T5期）也已出現變化，說明乳腺癌患者在化療早中期已有左室心肌局部收縮功能減低及左室收縮不同步。心內膜心肌活檢的組織病理學研究［10］表明，蒽環類藥物所致心臟毒性最初只有局部和彌散的心肌細胞受累，隨著藥物劑量累積，受累心肌細胞增多導致顯著的心肌損害，最后演變為彌漫性心肌纖維化。因此，在乳腺癌化療早中期，由于組織水腫和（或）局灶性細胞損害，心臟節段性收縮功能障礙可能早于整體心肌收縮功能障礙，可能出現部分節段不同程度的運動減弱及室壁運動不同步。此外，蒽環類藥物可誘發心肌交感神經變性，導致心肌層內神經纖維異常，從而引起心肌電-機械活動異常，將進一步導致心肌收縮不同步［11］。

本研究的局限性：①以患者受檢時的瞬時袖帶壓作為左室內壓力，可能導致結果存在一定誤差；②STI技術對圖像質量較高，左側乳腺切除的化療患者由于手術區傷口及瘢痕組織的干擾，不可避免地造成圖像質量較差；③僅納入使用蒽環類藥物化療的乳腺癌患者，未涉及使用其他化療藥物的乳腺癌患者；④樣本量較少，需要進一步擴大樣本量來驗證本研究結果的可靠性。

綜上所述，接受蒽環類藥物治療的乳腺癌患者在化療早中期，盡管尚未達到心臟毒性的常規超聲診斷標準，但其左室收縮功能已出現異常；PSL可從心肌運動及做功角度評估左室收縮功能受損，為早期評估乳腺癌化療相關心臟毒性提供新的指標。