中性粒細胞/淋巴細胞比率、C反應蛋白/白蛋白比率、血小板/淋巴細胞比率與結直腸癌患者預后的關系

姚青林，王景杰，李歡，王成，趙曙光

結直腸癌包括結腸癌和直腸癌，臨床上較常見，其致病原因多與生活方式、遺傳、大腸腺瘤等因素有關[1-2]。結直腸癌患者早期癥狀表現并不明顯，隨著病情的進展，腹痛、便血、腹部包塊及腸梗阻等癥狀逐漸顯現。目前，手術切除及放化療是其主要治療方法。但有文獻指出，手術、放化療雖對結直腸癌患者頗具效果，但其術后復發率、致死率仍較高，影響患者預后[3]。因此探究結直腸癌患者相關預測因子，改善患者預后尤為重要。相關研究指出，中性粒細胞/淋巴細胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、C反應蛋白/白蛋白比率(C-reactive protein/albumin ratio，CAR)及血小板/淋巴細胞比率(platelet lymphocyte ratio，PLR)水平的升高可能是影響患者預后的獨立危險因素[4-5]。基于此，現分析NLR、CAR、PLR與結直腸癌患者預后的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年8月—2017年5月空軍軍醫大學第二附屬醫院消化內科診治的結直腸癌患者120例為病例組， 同期于醫院體檢健康者60例為健康對照組。病例組男72例，女48例；年齡35～75 (60.26±7.82)歲；體質量指數(BMI)19～28(23.62±4.28)kg/m2；根據AJCC標準，TNM臨床分期Ⅰ期27例，Ⅱ期 36例，Ⅲ期39例，Ⅳ期18例；分化程度，中低分化56例，高分化64例；淋巴轉移68例。健康對照組男36例，女24例，年齡34～74(61.12±7.24)歲；BMI 18～28(23.83±4.12)kg/m2。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者和家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合“中國臨床腫瘤學會(CSCO)結直腸癌診療指南”[6](2018年版)診斷標準，且經病理學檢查等確診為結直腸癌者；②經CT或B型超聲檢查排除肝轉移及其他遠處轉移者；③臨床資料完整，能夠配合完成本次研究者。(2)排除標準：①嚴重心、肝、腎等功能障礙；②合并有其他惡性腫瘤疾病患者；③有潰瘍性結腸炎者；④智力或精神障礙不能配合本研究者。

1.3 手術治療 根據結直腸癌診療指南，并結合患者具體病情，先予放化療藥物治療，同時在化療基礎上酌情聯合靶向藥物治療(貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗)，屆時行手術切除進行根治，減少術后腫瘤復發及遠處轉移。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 NLR、CAR、PLR檢測：術前清晨空腹采集受試者肘靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，取上層血清-80℃保存備測。采用BECKEMAN-750(美國)血常規檢查儀測定外周血中性粒細胞、淋巴細胞、血小板計數；免疫比濁法檢測C反應蛋白(CRP)及白蛋白(ALB)水平。計算NLR、CAR、PLR。

1.4.2 隨訪：(1)通過電話、門診、家庭訪視等方式對患者隨訪3～24個月，隨訪時間分別為術后3、6、12、24個月，隨訪截止時間為2019年5月31日。隨訪時對患者進行體征、腹部CT、腫瘤測定等檢查，觀察患者終點事件發生率情況。(2)終點評判標準：①無瘤生存終點，術后腫瘤復發或轉移；②生存時間終點，術后至死亡的時間。

2 結 果

2.1 2組術前外周血NLR、CAR及PLR水平比較 病例組外周血NLR、CAR及PLR水平均高于健康對照組，差異具有統計學意義(P<0.01)，見表1。

2.2 外周血NLR、CAR、PLR水平在不同臨床特征結直腸癌患者中的變化比較 根據最佳臨界值，可將結直腸癌患者分為高NLR亞組(>2.33)和低NLR亞組(≤2.33)、高CAR亞組(>0.885)和低CAR亞組(≤0.885)、高PLR亞組(>132.865)和低PLR亞組(≤132.865)。各亞組間的年齡、吸煙、分化程度、臨床分期及淋巴轉移比較差異均有統計學意義(P<0.05),性別、病程、合并癥、腫瘤部位間比較差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表1 2組術前外周血NLR、CAR及PLR水平比較

2.3 外周血NLR、CAR、PLR水平與結直腸癌患者臨床特征相關性分析 Spearman相關性分析顯示，外周血NLR、CAR、PLR水平與年齡、分化程度、臨床分期有無吸煙、淋巴結轉移均呈正相關(P<0.01)，見表3。

2.4 外周血NLR、CAR及PLR預測結直腸癌患者預后的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，外周血NLR、CAR及PLR預測結直腸癌患者的曲線下面積(AUC)為0.958、0.883、0.923；最佳臨界值：NLR為2.330、CAR為0.885、PLR為132.865； 敏感度、特異度：NLR為90.8%、90.0%，CAR為83.3%、90.0%，PLR為83.3%、96.3%；約登指數：NLR為0.808，CAR為0.733，PLR為0.796，見表4、圖1。

表3 外周血NLR、CAR、PLR水平與結直腸癌患者臨床特征相關性分析

圖1 外周血NLR、CAR及PLR對死亡終點預測的ROC曲線

表2 不同臨床特征結直腸癌患者中外周血NLR、CAR、PLR水平的比較

表4 NLR、CAR及PLR預測結直腸癌患者預后的ROC曲線比較

2.5 NLR、CAR及PLR不同水平患者預后比較 隨訪3～24個月生存患者87例，死亡33例，且高NLR、CAR、PLR亞組的生存率明顯低于低NLR、CAR、PLR亞組，病死率明顯高于低NLR、CAR、PLR亞組(P<0.05)，見表5。

3 討 論

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，近年來，其術后復發率和病死率不斷升高[7]。研究指出，炎性細胞與腫瘤關系密切，其產生的炎性反應是促使腫瘤復發及預后降低的主要原因。且相關研究指出，NLR、CAR、PLR水平的升高可能是影響患者預后的獨立危險因素[8]。本研究數據顯示，結直腸癌患者的NLR、CAR及PLR水平明顯高于健康對照組，根據NLR、CAR、PLR最佳臨界值將觀察組分為高低亞組，結果顯示，NLR、CAR、PLR水平的高低對腫瘤的大小、分化程度和臨床分期均有影響，預后情況顯示，高NLR、高CAR及高PLR亞組的生存率均低于低NLR、CAR、PLR亞組。分析原因在于：(1)NLR為中性粒細胞/淋巴細胞的比率，中性粒細胞為炎性細胞的一種，具有吞噬作用，而淋巴細胞為典型免疫細胞，其水平可以反映出機體的免疫狀態[9-10]。當NLR值升高時，則表現為體內中性粒細胞數量多于免疫細胞，易造成免疫系統紊亂，使得體內腫瘤細胞發生增殖和轉移，造成預后不良[11]。(2)C反應蛋白是一種急性蛋白，它能夠清除機體內的病原微生物、壞死或凋亡組織，白蛋白能夠保持機體營養及滲透壓的平衡[12]。研究指出，當白蛋白降低會造成營養不良、惡行腫瘤等[13]。CAR為C反應蛋白/白蛋白比率，其水平升高，對腫瘤的大小、分化程度、臨床分期等具有不良預后影響[14]。(3)PLR為血小板與淋巴細胞比率。研究指出，血小板能夠分泌P選擇素黏附因子，該因子能使炎性細胞與內皮細胞進行黏附，對腫瘤的產生、轉移及預后具有較大不良影響[15-16]。且血小板還能分泌 VEGF， 誘導內皮細胞發生增殖與遷移。因此，在結直腸癌的發生進展中，PLR 水平會逐步增高，PLR越高提示預后越差。 本研究結果即證明了上述觀點。

“中國臨床腫瘤學會(CSCO)結直腸癌診療指南”(2018版)推薦，在行手術切除治療前，應根據患者的臨床分期情況給予適當放化療藥物治療，且對Ⅲ～Ⅳ期患者應盡早進行預防治療，以降低其復發率，改善預后。本研究進一步分析了結直腸癌患者的預后情況，ROC結果顯示，NLR、CAR、PLR對結直腸癌患者的預測價值較高(AUC分別為0.958、0.883、0.923)，敏感度、特異度：NLR為90.8%、90.0%，CAR為83.3%、90.0%，PLR為83.3%、96.3%具有一定預測價值。

綜上所述，NLR、CAR、PLR均可作為結直腸癌患者臨床預后的炎性反應評估指標，且NLR、CAR、PLR值升高是影響患者預后的獨立危險因素。

表5 不同水平NLR、CAR及PLR患者的預后情況比較 [例(%)]

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

姚青林、王景杰：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫，進行統計學分析；李歡：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;王成：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;趙曙光：課題設計，論文撰寫