兩種抗VEGF藥物治療1型早產兒視網膜病變的療效比較

李曼紅，王 亮，張自峰，嚴宏祥，武 雷，周 毅，樊 靜，茍凱麗，王雨生

0引言

早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是一種發生在早產兒和低出生體質量兒的增生性視網膜血管病變，若不能及時治療嚴重者會發生牽拉性視網膜脫離，導致失明，目前已成為兒童致盲的首位病因[1-3]。視網膜激光光凝是ROP安全有效的一線治療方案，但對Ⅰ區病變和急進型后極部ROP(aggressive posterior ROP，AP-ROP)治療效果欠佳[4-7]。近年來，隨著對ROP發病機制的深入研究，抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物玻璃體腔注射已成為一種新的有效治療手段。許多研究也已證實多種抗VEGF藥物治療ROP安全有效，但各種抗VEGF藥物療效的對比觀察少有報道[8-10]。本研究將對康柏西普和雷珠單抗兩種常用抗VEGF藥物治療1型ROP的有效性和安全性進行對比分析。

1對象和方法

1.1對象采用回顧性系列病例研究方法。收集2018-08/2020-01于西京醫院眼科確診，并進行玻璃體腔注射康柏西普(intravitreal conbercept，IVC)或雷珠單抗(intravitreal ranibizumab，IVR)治療的1型ROP患兒的臨床資料。納入標準：(1)確診為1型ROP，包括閾值前期1型ROP、閾值期ROP或AP-ROP[2]，ROP的診斷和嚴重程度分類采用國際分類標準[11]，并參考中國ROP篩查指南(2014年)；(2)全身病情穩定且無明顯全身及眼部的抗VEGF治療禁忌證；(3)能按要求進行連續隨訪至病變退行或進一步治療。排除標準：(1)既往已行眼部病變的抗VEGF治療或視網膜激光光凝治療；(2)合并先天性白內障、青光眼及眼底病變等影響治療或療效判斷的其他眼部病變；(3)合并眼部感染性病變；(4)病歷資料不全或未按要求完成隨訪。本研究納入1型ROP患兒101例200眼，其中男53例，女48例；單胎65例，多胎36例；剖宮產54例，順產47例；平均出生孕周(gestational age，GA)29.53±2.35wk；平均出生體質量(birth weight，BW)1218±366g；治療后隨訪至平均矯正胎齡(postmenstrual age，PMA)69.78±15.47wk。對于有抗VEGF治療指征的患兒，詳細告知家長康柏西普和雷珠單抗兩種藥物的差異及目前使用情況，結合家長意愿選擇治療藥物，并根據治療藥物的不同將患兒分為康柏西普治療組(IVC組)和雷珠單抗治療組(IVR組)。本研究實施遵循《赫爾辛基宣言》，并經空軍軍醫大學西京醫院倫理委員會審核批準(批文號KY20202099-C-1)。患兒監護人均對治療方案知情同意。

1.2方法

1.2.1檢查方法由兩名經驗豐富的兒童眼底病醫師進行ROP篩查、診斷，根據ROP嚴重程度確定治療方案和隨訪計劃。眼底檢查按照標準方法進行[12-13]：檢查前2h禁食、禁水，復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳。檢查時，患兒取仰臥位并由助手協助固定頭部。0.4%鹽酸奧布卡因眼液表面麻醉后小兒開瞼器開瞼。通過間接檢眼鏡結合廣角數碼兒童視網膜成像系統(RetCam Ⅲ)對患兒進行眼部檢查。詳細記錄眼底病變位置、范圍及嚴重程度，并通過RetCam Ⅲ采圖存檔。檢查后0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼預防感染。

1.2.2治療方法所有抗VEGF治療均由同一名資深兒童眼底病醫師進行玻璃體腔藥物注射。患兒全身麻醉后，常規消毒鋪單，5%聚維酮碘結膜囊浸潤消毒，用30G注射針頭距角膜緣1.0～1.5mm處平行眼軸刺入玻璃體腔，注入康柏西普(0.25mg/0.025mL)或雷珠單抗(0.25mg/0.025mL)。注射后結膜囊涂0.3%加替沙星眼用凝膠，常規局部預防感染用藥1wk。治療后7d內復查眼底，并根據病情確定后續隨訪計劃，術后至少隨訪6mo，觀察至周邊視網膜血管化或病變退行[14]，記錄治療后眼部和全身并發癥及不良預后情況。

療效評價：根據治療后視網膜新生血管的減少和消退，嵴樣增生病變的退行，視網膜血管迂曲擴張的減輕，以及視網膜血管向周邊生長的情況判斷治療的有效性。經過一次抗VEGF治療后病變退行穩定或視網膜血管化完成判定為一次治愈。復發是指經一次抗VEGF治療ROP病變減輕或消退后，視網膜嵴樣病變再次出現或增殖加重，或消退的新生血管重新可見。根據復發病變的嚴重程度，選擇再次抗VEGF治療或視網膜激光光凝治療。病變進展則為一次抗VEGF治療后，病變并未減輕反而增殖或Plus病變進一步加重。

2結果

表1 兩組患兒治療前基本情況比較

2.2兩組患兒治療前病變嚴重程度比較接受抗VEGF治療的患兒101例200眼中，確診為AP-ROP者20眼，閾值期ROP者86眼，閾值前期1型ROP者94眼。兩組患兒治療眼的病變嚴重程度差異無統計學意義(χ2=2.217，P=0.330，表2)。

表2 兩組患兒治療前病變嚴重程度比較眼(%)

2.3兩組患兒療效比較兩組患兒治療后整體療效無顯著差異(Z=-1.505，P=0.132，表3)。IVC組91眼中，一次治療后至末次隨訪病情穩定且病變退行者85眼，一次治愈率93.4%；IVR組109眼中，一次治療后病情穩定且病變退行者95眼，一次治愈率87.2%，兩組間差異無統計學意義(χ2=2.153，P=0.142，圖1、2)。IVC組一次治療后復發6眼，復發率6.6%，其中2眼再次行IVC治療，4眼行視網膜激光光凝治療，治療后病變均退行；IVR組一次治療后復發11眼，復發率10.1%，其中4眼再次行IVR治療，7眼行視網膜激光光凝治療，治療后病變均消退(圖3、4)。IVC組復發的平均時間為一次治療后11.7±4.13wk，IVR組為9.82±4.02wk。IVR組一次治療后的復發率較IVC組略高且平均復發時間略短，但兩者差異均無統計學意義(χ2=0.78，P=0.377；t=0.890，P>0.05)。IVC組首次治療后未出現病情進展患兒；IVR組首次治療后3眼出現病情進展，其中2眼視網膜增殖進一步加重，并伴視網膜出血，經視網膜激光光凝治療后病變穩定，1眼進展為牽拉性視網膜脫離，行玻璃體切除手術治療。

表3 兩組患兒治療效果比較 眼(%)

圖1 IVC治愈患兒右眼眼底彩照 A1、A2：治療前后極部視網膜血管輕度迂曲擴張，顳側Ⅱ區見嵴樣隆起，嵴上血管組織增生，診斷為閾值前期1型ROP；B1、B2：IVC治療后2wk，后極部視網膜血管迂曲擴張減輕，顳側原嵴樣病變明顯減退；C1、C2：IVC治療后2mo，后極部視網膜血管走行良好，原嵴樣病灶消退，視網膜血管向周邊生長，血管化完成。

圖2 IVR治愈患兒左眼眼底彩照 A1、A2：治療前后極部視網膜血管高度迂曲擴張，Ⅱ區嵴樣隆起明顯，嵴上纖維血管組織增生，嵴前為大面積無血管區，診斷為閾值期ROP；B1、B2：IVR治療后1wk，視網膜血管迂曲擴張明顯減輕，嵴樣病灶退行；C1、C2：IVR治療后8mo，視網膜血管走行可，嵴樣病變完全消退，視網膜血管向周邊延伸，視網膜血管化完成。

圖3 IVC治療后復發患兒右眼眼底彩照 A1、A2：治療前視網膜動脈高度迂曲，視網膜靜脈擴張明顯，顳側血管弓夾角變小，近全周的嵴樣隆起累及Ⅰ區，嵴平緩且邊界不清伴大范圍無血管區，診斷為AP-ROP；B1、B2：IVC治療后10d，視網膜血管迂曲擴張明顯減輕，顳側視網膜血管平直，嵴樣病灶消退，視網膜血管向周邊延伸；C1、C2：IVC治療后2mo病變復發，視網膜顳側Ⅱ區再次出現嵴樣隆起，嵴后血管增生擴張，再次行IVC治療；D1、D2：第二次IVC治療后1mo，嵴樣病變消退，視網膜血管化基本完成。

所有ROP患兒抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后，均未出現角膜水腫、晶狀體混濁、眼內炎、醫源性視網膜裂孔等與藥物或玻璃體腔注射相關的并發癥及嚴重全身不良反應。經長期隨訪IVC組2眼玻璃體腔增殖膜殘留；IVR組3眼出現顳側視網膜皺褶，視網膜血管牽拉致顳側血管弓夾角變小等不良預后，3眼玻璃體腔增殖膜殘留。

3討論

從病理學角度講，ROP的病變過程可分為血管生長阻滯和血管增殖兩個階段，以VEGF為主的多種血管增生因子參與其中[15]。第一階段中早產兒從子宮內相對低氧的環境進入母體外相對高氧環境后，相對高氧狀態下VEGF等因子被抑制，使視網膜血管化進程受阻；第二階段隨著視網膜發育代謝需求的不斷增加，前一階段中生長受阻的視網膜血管無法滿足組織的供氧需求，刺激VEGF等促血管生長因子水平快速升高，引起視網膜異常血管生成、組織增生，甚至導致視網膜脫離[1，16]。因此，在VEGF升高的第二階段直接進行抗VEGF治療成為ROP治療的一種選擇。多種抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療ROP的有效性和安全性也已得到臨床證實，并逐漸推廣應用，其中雷珠單抗已被歐盟正式批準應用于ROP的治療[4-5，7，16]。

目前，臨床上用于ROP治療的抗VEGF藥物主要有單克隆抗體類藥物和融合蛋白類藥物兩大類，前者包括貝伐單抗和雷珠單抗，后者包括阿柏西普和康柏西普。雷珠單抗是人源化的單克隆抗體Fab片段，主要與VEGF-A結合從而阻斷其與VEGF受體1和受體2結合[17]。在ROP的治療中，雷珠單抗應用較早且較廣泛，并顯示了良好的有效性和安全性[8，18-19]。康柏西普是由人VEGF受體1中的免疫球蛋白樣區域2和VEGF受體2中的免疫球蛋白樣區域3和4與人免疫球蛋白Fc片段合成的受體融合蛋白，除VEGF-A外，還可與VEGF-B、VEGF-C和胎盤生長因子結合，且與VEGF的結合力也高于雷珠單抗[20]。近年來，康柏西普也逐漸在ROP治療中應用，并顯示了很好的療效[9-10，21]。但IVC和IVR在ROP治療中的對比研究很少，報道結果也并不完全一致[10，21-22]。本研究對我中心近兩年ROP患兒行IVC和IVR治療的有效性和安全性進行了回顧性對比分析。

圖4 IVR治療后復發患兒右眼眼底彩照 A1、A2：治療前后極部視網膜血管迂曲擴張，Ⅱ區近Ⅰ區嵴樣隆起明顯，嵴上組織增生伴片狀出血，嵴后爆米花樣改變，診斷為閾值期ROP；B1、B2：IVR治療后20d，視網膜血管迂曲擴張減輕，嵴樣病灶消退，視網膜血管向周邊延伸；C：IVR治療后3mo病變復發，視網膜顳側再次出現明顯的嵴樣隆起，予以視網膜激光光凝治療；D：激光治療后2wk，嵴樣病變消退，光凝斑分布良好。

本研究共納入1型ROP抗VEGF治療患兒101例，IVC組和IVR組納入患兒的基線資料、病變嚴重程度及起始治療時間均無明顯統計學差異，有良好的可比性。結果顯示，康柏西普和雷珠單抗對ROP均有較好且相似的療效。IVC組的一次治愈率高達93.4%。既往對康柏西普治療ROP的研究報道較少，Jin等[21]研究顯示85%的ROP經過一次IVC治療后病變退行且保持穩定；近期Wu等[22]前瞻性研究中，IVC對ROP的一次治愈率達83.3%；而Cheng等[10]報道初始行IVC治療，對Ⅰ區ROP和AP-ROP的有效率為94.29%，Ⅱ區ROP的有效率為98.79%。不同研究所報道IVC治療有效率的不同可能與納入病例數、病情嚴重程度及療效判斷標準不同有一定關系，而Cheng等[10]報道的治療有效率更高，分析與其將初始IVC治療后單次治愈的患兒及復發后再治療病情穩定的患兒均統計為IVC治療有效有關。本研究中，IVR組ROP的一次治愈率為87.2%，與Rainbow研究中報道的80%和Stahl等研究中的88.9%相近[8，18]。本研究中IVC組與IVR組一次治愈率雖無統計學差異，但IVC組較IVR組略高，這可能與IVC組病情相對較輕的1型閾值前病變占比相對較高有關。

本研究中，首次抗VEGF治療后，IVC組復發6眼(6.6%)，復發平均間隔時間為11.7±4.13wk；IVR組復發11眼(10.1%)，復發平均間隔時間為9.82±4.02wk。雖然IVR組的復發率略高于IVC組，且復發間隔時間更短，但統計學分析兩組間差異并不顯著(均P>0.05)，提示康柏西普和雷珠單抗對ROP均有良好的治療效果。IVR組復發率略高可能與AP-ROP和閾值期病變患兒比例略高有關。既往有關ROP治療中康柏西普和雷珠單抗的回顧性研究顯示，IVR組比IVC組復發率高且復發間隔更短，Ⅰ區ROP和AP-ROP中IVR和IVC治療的復發率分別為49.09%(108/220)和30.30%(10/33)，復發間隔時間分別為7.87±0.65、10.6±1.53wk；Ⅱ區ROP中IVR和IVC治療的復發率分別為23.56%(164/696)和13.31%(33/248)，復發間隔時間分別為8.40±0.88、11.4±1.35wk[10]。Wu等[22]前瞻性多中心隨機研究結果顯示，IVC治療組ROP復發率為16.67%(10/60)，復發間隔時間為8.71±6.62wk，而IVR組的復發率和復發間隔時間為23.33%(14/60)和8.29±2.56wk，IVC和IVR兩組間的復發率和復發間隔時間均無統計學差異。本研究中IVC組和IVR組治療后ROP的復發率均低于既往報道，復發間隔時間與Cheng等[10]報道的Ⅱ區ROP相近，但IVC組與IVR組間無明顯統計學差異。不同研究報道治療效果的差異可能與不同研究中針對復發、再治療的標準不同有關，也可能與樣本量和研究方法的差別有一定關系。

抗VEGF治療后，本研究中IVR組3眼出現病情進展(2眼為嚴重閾值期病變，1眼為AP-ROP)，其中1眼(AP-ROP)進展為牽拉性視網膜脫離；而IVC組未見病情進展者。經長期觀察隨訪，最終病變殘留或不良預后的8眼，均為AP-ROP或嚴重閾值期病變患兒。IVC組2眼玻璃體腔增殖膜殘留；而IVR組除3眼玻璃體腔增殖膜殘留外，3眼出現顳側視網膜皺褶、顳側血管弓夾角變小等不良預后，這可能與IVR組病情較重的AP-ROP和嚴重閾值期病變患兒相對較多有關。這提示ROP抗VEGF治療后，存在一定病情進展和復發的風險，尤其是病情嚴重的AP-ROP和閾值期病變也有引起不良預后的可能，這與既往其他研究[8，10]結果相似。因此，ROP抗VEGF治療后，需要更長期密切地隨訪直至視網膜血管化或病情完全穩定[17]。對于出現的復發病變或不良預后要及時處理，盡最大可能減輕患兒的眼部損害。

既往關于ROP治療療效的研究雖較多見，但有關康柏西普和雷珠單抗兩種抗VEGF藥物對ROP療效的對比研究較為少見。本研究結果證實了康柏西普和雷珠單抗兩種抗VEGF藥物對ROP治療的有效性和安全性，且兩種藥物療效無顯著性差異。IVC治療較IVR的一次治愈率相對較高，復發率略低，復發間隔略長，但兩者均無明顯統計學差異，可能與IVC組病情相對較輕的1型閾值前病變比例略高有關。雖然抗VEGF治療后病變進展、復發和不良預后的比例較低，但仍有出現視網膜脫離等嚴重并發癥的風險，須嚴格把握適應證，謹慎使用并密切長期隨訪，盡最大可能減少抗VEGF治療帶來的風險。由于本研究為單中心回顧性分析，可能存在一定選擇偏倚，且樣本量偏小，尚需更大樣本的多中心前瞻性研究，進一步研究IVC和IVR對ROP治療的有效性和安全性，最大可能減輕ROP給患兒帶來的危害。

1王亮, 張自峰, 李曼紅, 等. 早產兒視網膜病變的自然退行. 中華眼科雜志 2021; 2(57): 150-155