0.01%阿托品對亞洲青少年兒童中低度近視屈光度與眼軸影響的Meta分析

范浩博，唐秀平，鄒云春，楊麗媛，陶 佳，王 英，宋唯琦

0引言

近視是屈光不正的常見類型之一，即人眼在調節放松的狀態下，外界平行光線經眼屈光系統折射后的焦點落在視網膜前的屈光狀態稱為近視[1]。根據Holden等[2]的研究，全球目前約有近視患者14.06億人，占總人口數22.9%，預計至2050年時，全球將有近視患者47.58億人，占總人口數49.8%。有調查顯示我國青少年及兒童2018年總體近視率為53.6%，其中，6歲兒童為14.5%，小學、初中和高中近視率分別為36.0%、71.6%和81.0%[3]。現目前已有大量研究證明高度近視與黃斑變性、青光眼、視網膜脫離和白內障等疾病密切相關[4-8]，而此類疾病通常都會導致一定程度上的視力下降或不可逆的視力損傷。阿托品作為一種非選擇性M受體拮抗劑，近年來研究證明其對于近視度數的發展有著顯著控制效果[9]。不過，研究人員發現阿托品對近視的控制作用受地區[10]、濃度[11-13]、用藥方案的影響[13-15]。當前已有相關Meta分析[10,16-18]研究了阿托品對所有地區的近視控制效果。目前，尚無針對特定地區且隨訪時間相近的研究，鑒于亞洲地區兒童近視嚴重，本文將通過Meta分析，研究濃度為0.01%的阿托品眼液對于亞洲地區兒童用藥1a后近視屈光力及眼軸長度變化的影響。

1資料和方法

1.1資料搜集各個數據庫內建庫至2020-07低濃度阿托品治療亞洲青少年兒童近視的相關研究。納入標準：(1)研究對象：亞洲18歲以下青少年兒童，隨訪時間≥1a；(2)干預措施：0.01%阿托品眼液；(3)對照措施：安慰劑或單光眼鏡；(4)結局指標：干預前后眼軸長度及變化值、眼屈光度及變化值；(5)研究設計：隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)。排除標準：(1)不符合納入標準的文獻；(2)無法獲取全文、無法提取完整資料的文獻；(3)重復發表的文獻；(4)中文或英文以外的文獻。

1.2方法

1.2.1檢索策略檢索數據庫為PubMed、the Cochrane Library、Embase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data。檢索語言為中文或英文：英文檢索詞包括atropine、hyoscyamine、myopia、diopter、ametropia、axial。中文關鍵詞包括阿托品、近視、眼軸、屈光度；根據不同數據庫與網站適當調整檢索詞，閱讀已納入文章或相關系統評價的參考文獻，補充納入相關研究。

1.2.2文獻篩選及資料提取所有文獻篩選與資料提取均由2名研究員獨立完成，并交叉核對；當出現2名研究員意見不一致時，則與第3名研究員討論并得出結果；當文章信息不全時，盡可能與原作者取得聯系并予以補充。文獻相關資料提取完成后錄入自制的提取表中，提取內容包括第一作者名稱、出版年份、國家和地區、研究類型、干預措施、研究時長、研究對象的基線特征、結局指標。

將T0代轉基因擬南芥種子均勻播種在含50 μg/mL卡那霉素（Kan）的1/2 MS固體培養基上，培養7 d后觀察幼苗形態，非轉基因植株不具卡那霉素抗性，子葉黃色枯萎，未長出真葉且根基本不發育；葉片綠色并能長出2片真葉的擬南芥幼苗具有卡那霉素抗性，可能是T1代轉基因擬南芥幼苗，需要進行分子鑒定來確定，將綠色幼苗轉移至含蛭石的營養土（3∶1）中，長日照正常條件培養，同時對每個植株進行編號識別。

1.2.3納入研究的偏倚風險評估由2名研究員完成偏倚風險評估。針對RCT采用《Cochrane干預措施系統評價手冊》中偏倚風險評估工具評價納入文獻的偏倚風險。

統計學分析：采用Review Manager 5.4軟件進行Meta分析。應用均值、標準差，計算加權均數差(weighted mean differences，WMDs)和95%可信區間(confidence intervals，CIs)，將之作為試驗組與對照組的眼軸長度與屈光度變化的效應值指標。對于研究間的異質性采用I2檢驗。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若存在異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并通過設立不同亞組，進一步分析異質性來源。對于所納入文獻采用Egger檢驗評估其發表偏倚。

2結果

2.1文獻納入結果經過初篩后得到共計1113篇文獻，去重后剩余225篇。通過閱讀標題與摘要排除186篇不相關文獻。余下文獻閱讀全文，最終得到7篇[11-12,19-23]符合Meta分析的研究。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2納入研究的基本特征與偏倚風險評價符合納入標準的7篇文獻均為RCT研究，共包括受試者979例，其中試驗組440例，對照組539例，基本特征見表1。而在文獻質量評估結果(圖2、3)中，僅有2篇文獻質量評估結果為低偏倚風險，其余文獻均有不同程度的偏倚風險情況。

圖2 文獻偏倚風險圖。

圖3 文獻偏倚風險總覽圖。

表1 納入文獻的基本信息

2.3 Meta分析結果

2.3.1 0.01%阿托品用藥前后屈光度及其變化比較納入文獻中，有7篇文獻通過屈光度作為主要結局指標進行測量，其中4篇文獻比較了用藥前后屈光度差異、7篇文獻比較了用藥前后屈光度變化差異。Meta分析結果顯示，4項以屈光度作為結局指標的研究間無異質性(P=0.48，I2=0%)。采用固定效應模型，結果顯示低濃度阿托品對屈光度數發展方面優于對照組，差異有統計學意義[WMD=0.55，95%CI(0.45，0.66)，P<0.00001]，見圖4。7項以屈光度變化作為結局指標的研究間存在異質性(P<0.00001，I2=89%)。采用隨機效應模型，結果顯示低濃度阿托品組屈光度變化小于對照組，差異有統計學意義[WMD=0.50，95%CI(0.37，0.64)，P<0.00001]，見圖5。

圖4 用藥1a后屈光度的森林圖。

圖5 用藥1a后屈光度變化的森林圖。

2.3.2低濃度阿托品用藥前后眼軸長度及其變化比較納入文獻中，有6篇文獻通過眼軸長度作為主要結局指標進行測量，其中3篇文獻比較了用藥前后眼軸長度差異、6篇文獻比較了用藥前后眼軸長度變化差異。Meta分析結果顯示，3項以眼軸長度為主要結局指標的研究間存在異質性(P=0.02，I2=74%)。采用隨機效應模型，結果顯示低濃度阿托品對于控制眼軸長度發展方面優于對照組，差異有統計學意義[WMD=-0.42，95%CI(-0.73，-0.10)，P=0.009]，見圖6。6項以眼軸長度變化為主要結局指標的研究間存在異質性(P<0.00001，I2=84%)。采用隨機效應模型，結果顯示低濃度阿托品的眼軸長度變化小于對照組，差異有統計學意義[WMD=-0.20，95%CI(-0.30，-0.10)，P=0.0001]，見圖7。

圖6 用藥1a后眼軸長度的森林圖。

圖7 用藥1a后眼軸長度變化的森林圖。

2.3.3亞組分析研究者進一步分析異質性原因，可能是由于納入文獻中，雖均使用了0.01%阿托品，但不同研究間可能地區存在差異。故按照地區(中國內地vs其他地區)分為兩組觀察各自的結局指標，見圖8、9。圖8顯示眼軸長度變化在經地區分組后，中國內地組內無異質性(P=0.66，I2=0%)，差異有統計學意義[WMD=-0.27，95%CI(-0.33，-0.21)，P<0.00001]；其他地區組內無異質性(P=0.52，I2=0%)，差異有統計學意義[WMD=-0.07，95%CI(-0.11，-0.02)，P=0.005]。圖9顯示屈光度變化在按照地區分組后，中國內地組內仍存在異質性(P=0.0001，I2=83%)，差異有統計學意義[WMD=0.60，95%CI(0.47，0.72)，P<0.00001]；其他地區組內無異質性(P=0.29，I2=12%)，差異有統計學意義[WMD=0.28，95%CI(0.17，0.39)，P<0.00001]。

圖8 眼軸長度變化按地區分組后的亞組分析。

圖9 屈光度變化按地區分組后的亞組分析。

2.3.4發表偏倚及敏感性分析在對各結局指標采用逐一排除的方法對本文中所納入的研究進行敏感性分析后，其結果顯示屈光度、眼軸長度、屈光度變化和眼軸長度變化的合并效應結果在剔除研究前后統計學意義基本一致，故受剔除研究的影響較小，提示上述四項合并效應的結果具有良好的穩定性，表2。在對發表偏倚采用Egger檢驗后，其結果顯示屈光度、眼軸長度與屈光度變化存在發表偏倚的可能性較小，而眼軸長度變化存在一定程度的發表偏倚，分析可能是由于目前納入研究數量較少所致，該合并效應量有待后期研究進一步證實。

表2 基于不同Meta分析指標的敏感性分析和發表偏倚檢驗

3討論

本研究共納入7篇文獻，共計979例研究對象(實驗組440例，對照組539例)。Meta分析結果顯示：與對照組相比，濃度為0.01%阿托品可以有效控制并緩解近視屈光度增加和眼軸增長。1a內，0.01%阿托品組患者屈光度增幅較對照組低0.50D(95%CI：0.37，0.64)；眼軸長度較對照組少增加0.20mm(95%CI：-0.30，-0.10)。納入文獻的研究間異質性較高，在根據地區不同進行亞組分析后，可有效降低眼軸長度變化的異質性；但屈光度變化仍存在較大異質性。我們認為異質性來源可能是由于以下幾方面所致：(1)部分研究的偏倚風險較高；(2)研究間基線差異所致；(3)0.01%阿托品的使用頻次不同；(4)各研究間對照組處理的不同。敏感性分析顯示逐一排除納入的研究后，對Meta分析的結果影響較小。說明研究結果穩定、可信。因此，我們認為濃度為0.01%的阿托品是可以有效控制中低度近視患者的眼軸增長與近視屈光度的發展。

阿托品是一種非選擇性M受體拮抗劑，在眼科應用歷史悠久。早在1973年Gimbel[24]就阿托品對近視的控制作用進行了相關報道。已有研究證明其與近視相關的靶點位于視網膜與鞏膜[25]，并有多種信號分子參與其中[26-27]。我們的研究也證明了阿托品對于近視控制的作用，主要是來自于它對眼軸增長的減緩。此外，在部分研究中[28-33]，研究者發現部分受試對象出現如瞳孔擴大、畏光、調節幅度下降、過敏及停藥后近視屈光度反彈等現象。因此，目前更多的研究[34-39]集中在如何利用不同方式，以獲得一個對近視控制具有良好效果且又能夠有效減少其副作用的方案，例如：配戴遮光鏡、改變藥物濃度、與角膜塑形鏡聯合使用等。隨著我國近視發病率的逐步上升[40]，角膜塑形鏡成為控制近視的重要選擇方案[41]，但由于其特殊性，并非所有患者都能使用。近年來，研究[42-44]證明0.01%阿托品在近視防控方面同樣具有良好的安全性和有效性，因此，部分研究者[45-46]認為其有成為角膜塑形鏡潛在替換方案的可能。此外，在關于低濃度阿托品的研究中，Yam等[11]研究認為0.01%阿托品在控制眼軸變化方面效果不顯著，僅能夠減緩近視屈光度變化。其研究結果顯示用藥1a后，試驗組與對照組間眼軸變化量差異為-0.05mm，屈光度變化量差異為0.22D。而我們通過Meta分析，結果顯示用藥1a后眼軸與屈光度變化量差異分別為-0.20mm和0.50D。因此，我們認為0.01%阿托品在控制眼軸增長與近視屈光度變化方面均具有一定的積極作用。

當前，在我國已開展針對0.01%阿托品控制近視效應的相關研究中，尚無大樣本、長期隨訪的隨機雙盲對照研究，以綜合評估我國兒童在長期使用不同濃度阿托品時的作用效果與安全性差異。另一方面，在近年已公開發表的近視防控相關研究[47-51]中，產生了許多新方法和新觀點，諸如應用周邊離焦鏡片、DIMS鏡片、離焦接觸鏡等特殊設計鏡片和改善戶外活動時長、增加光照強度等方案。而當阿托品與這些不同方法結合使用后，其在近視防控工作中是否會呈現出效果上的異同，是否會產生“1+1>2”的效應。并使我們近視防控的工作能夠往前更進一步，這值得我們深入研究與持續關注。

本次研究所納入的7篇文獻中，僅有2篇文獻偏倚風險評估均為低風險，其余研究均有不同程度的偏倚風險情況。因此，本文也存在一定的局限性，主要表現為：(1)本次Meta分析中所納入的文獻數量較少、缺乏設計完善的大樣本研究。(2)對于發表語言為非中英文的文獻可能存在遺漏。(3)納入研究均為已發表的文獻，有存在發表偏倚的可能。

綜上所述，0.01%的阿托品可有效控制亞洲青少年兒童中低度近視患者屈光度的增加，并延緩其眼軸的增長。但由于阿托品存在一定副作用，且不同濃度間阿托品對近視控制效果不一，所以，針對我國兒童在國內尚無針對不同濃度下阿托品作用效果差異的大樣本、長期隨訪的隨機雙盲臨床研究的情況下，將之作為近視控制的藥物，其最佳濃度仍需進一步研究討論，旨在獲得對于近視控制有良好效果且安全性高的最佳用藥方案。