玻璃酸鈉聯合rhEGF滴眼液治療白內障術后干眼療效的Meta分析

黃 雨，李 潔，劉曉清，黎冬冬，陳立浩，彭 俊，彭清華,

0引言

白內障居全球可逆性致盲眼病首位，通過手術治療方式可有效提高患者視力，但術后大多數患者常伴有干澀感、異物感、燒灼感等不適癥狀。這是影響患者術后視力提高和生活質量的重要因素之一，更嚴重者可能會再一次出現視力障礙[1]。白內障術后干眼的發病率有逐漸增高的趨勢[2]，使得白內障術后干眼受到國內外眼科領域的廣泛關注。近年來國內報道了很多有關玻璃酸鈉聯合重組人表皮生長因子(recombinant human epidermal growth factor,rhEGF)滴眼液治療白內障術后干眼的研究成果，但尚未有較為全面的系統評價。本研究旨在對近5a來玻璃酸鈉聯合rhEGF滴眼液治療白內障術后干眼療效的相關臨床研究報道進行分析、評價，以期為白內障術后干眼的治療提供最新的證據支持和最佳的藥物組合。

1資料和方法

1.1資料檢索2015-01/2020-05中國知網數據庫、萬方數據庫、重慶維普中文科技期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、Cochrane Library、PudMed、MEDLINE等數據庫關于采用玻璃酸鈉聯合rhEGF滴眼液治療白內障術后干眼的臨床對照研究相關文獻。

1.1.1納入標準(1)研究類型：玻璃酸鈉聯合rhEGF滴眼液治療白內障術后干眼臨床療效的隨機對照研究。(2)研究對象：行白內障手術后干眼患者，符合2013年干眼臨床診療專家共識[3]和2007年國際干眼工作組對干眼癥狀診斷標準[4]，年齡和性別不限。(3)主要療效評價指標：角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining，FL)評分、淚膜破裂時間(breaking up time，BUT)、淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)、總體有效率、干眼癥狀評分。

1.1.2排除標準(1)綜述類相關文獻。(2)臨床個案。(3)內容重復。(4)單純描述性研究，無對照組。(5)非臨床試驗。(6)非隨機對照試驗。(7)內容與其主題無關。

1.2方法

1.2.1文獻檢索策略以“干眼癥、白內障術后、玻璃酸鈉滴眼液、重組人表皮生長因子、rhEGF滴眼液”為主題詞檢索相關文獻。以中國知網數據庫為例，檢索式為(干眼OR角結膜干燥癥)AND(白內障術后)AND(玻璃酸鈉滴眼液OR玻璃酸鈉滴眼液聯合重組人表皮生長因子滴眼液)AND(治療)。

1.2.2文獻篩選及納入文獻風險評估(1)文獻篩選：由兩名研究人員獨立檢索文獻并閱讀標題、摘要和關鍵詞，排除不相關文獻，閱讀相關文獻全文。對符合納入標準的相關文獻進行風險評估，如有爭議，與第三位評價者進行討論并最終解決。文獻篩選流程與結果見圖1。(2)風險評估：納入文獻質量評估標準：1)隨機分配方法；2)分配隱藏；3)盲法;4)數據的完整性；5)選擇性報告；6)其他偏倚。每一部分分別以“是”“否”“不清楚”回答。據此6條標準將納入文獻質量分為A、B、C三級：A級：完全滿足上述標準，發生各種偏倚的可能性最小；B級：部分滿足上述標準，發生各種偏倚的可能性為中度；C級：完全不滿足上述標準，發生各種偏倚的可能性高。

圖1 文獻篩選流程與結果。

統計學分析：采用Rev-Man 5.3統計軟件進行Meta分析，對各研究的效應值進行異質性檢驗，如果P>0.1或I2<50%，表明研究之間的異質性無統計學意義，則選擇固定效應模型進行分析。如異質性有統計學意義(P<0.1或I2>50%)，則選用隨機效應模型進行分析，連續變量采用平均值(MD)和95%CI作為效應值指標,二分類變量采用比值比(OR)和95%CI作為效應值指標。采用逐一剔除法進行敏感性分析。采用Begg及Egger檢驗對發表偏倚進行分析。檢驗水準為P=0.05。

2結果

2.1檢索結果通過數據庫搜索獲得文獻42篇，其中中文文獻36篇，外文文獻6篇，經研究者反復篩選后，符合入選標準的文獻共14篇，共計1529例。均為單中心研究，研究地區均為中國，研究對象均為白內障術后干眼患者。納入研究的一般情況見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2納入文獻的方法學質量評價(1)隨機分配方法：所有文獻均未說明具體的隨機方法，故風險不確定；(2)分配隱藏：所有文獻均未提及分配是否隱藏，故定義為風險不確定；(3)盲法：所有文獻均未提及盲法的研究，故將性能風險定為高風險，檢測風險定為低風險；(4)數據的完整性：所有文獻報道均數據完整，無病例數據缺失情況，為低風險；(5)選擇性報告：所有文獻均未獲得其試驗計劃書，故定為風險不確定；(6)其他偏倚：所有文獻報道均未發現其他風險，故均定為低風險。納入研究的方法學質量評價結果見圖2、3，表2。

表2 納入研究的方法質量學評價

圖3 納入文獻偏倚風險總結 +：表示低偏倚風險；？：表示不明確偏倚的風險；-：表示高風險偏倚。

2.3 Meta分析結果

2.3.1治療結束后FL評分情況納入研究共14項[5-18]記錄了FL評分情況。各研究存在統計學異質性(I2=99%，P<0.00001)，故選用隨機效應模型合并效應值進行分析。Meta分析結果顯示差異有統計學意義[MD=-0.86,95%CI(-1.07～-0.66)，P<0.00001]，見圖4。逐一剔除納入研究行敏感性分析，未找出明顯的異質性來源，提示Meta分析結果穩健。

圖4 治療結束后FL評分情況Meta分析。

2.3.2治療結束后BUT情況納入研究共14項[5-18]記錄了BUT情況，各研究存在統計學異質性檢驗(I2=92%，P<0.00001)，故選用隨機效應模型合并效應值。Meta分析結果顯示差異有統計學意義[MD=2.33,95%CI(1.64～3.03)，P<0.00001]，見圖5。對14篇文獻行敏感性分析，未找出明顯的異質性來源，提示Meta分析結果穩健。

圖5 治療結束后BUT情況Meta分析。

2.3.3治療結束后SⅠt情況納入研究共12項[5-12,14-16,18]記錄了治療后SⅠt情況，各研究存在統計學異質性(I2=97%，P<0.00001)，故選用隨機效應模型合并效應值進行分析。Meta分析結果顯示差異無統計學意義[MD=0.49,95%CI(-0.52～1.50)，P=0.34]，見圖6。逐一剔除納入研究行敏感性分析，未找出明顯的異質性來源，提示Meta分析結果穩健。

圖6 治療結束后SⅠt情況Meta分析。

2.3.4治療結束后總體有效率情況納入研究中共12項[5-9,11-12,14-18]記錄了治療后總體有效率情況，各研究行異質性檢驗，差異無統計學意義(I2=0%，P=0.99)，故選用固定效應模型合并效應值。Meta分析結果顯示差異有統計學意義[OR=4.88,95%CI(3.34～7.14)，P<0.00001],見圖7。采用敏感性分析逐一篩選，未發現其中任何一項研究對其結果有影響。

圖7 治療結束后總體有效率情況Meta分析。

2.3.5治療結束后干眼癥狀評分情況納入研究共4項[10,13-14,18]記錄了治療結束后干眼癥狀評分情況，各研究存在統計學異質性(I2=99%，P<0.00001)，故選用隨機效應模型合并效應值進行分析。Meta分析結果顯示差異有統計學意義[MD=-1.09,95%CI(-1.58～-0.61)，P<0.00001],見圖8。逐一剔除納入研究行敏感性分析，未找出明顯的異質性來源，提示Meta分析結果穩健。

圖8 治療結束后干眼癥狀評分情況Meta分析。

2.3.6發表偏倚對各觀察指標分別采用Begg及Egger檢驗進行發表偏倚評估。結果顯示P值均大于0.05，提示無明顯發表偏倚。Begg檢驗結果見圖9。

圖9 Begg檢驗結果 A：FL評分；B：BUT；C：SⅠt；D：干眼癥狀評分；E：總體有效率。

3討論

本次研究系統評價并比較分析了近5a來玻璃酸鈉聯合rhEGF滴眼液與單純運用玻璃酸鈉滴眼液治療白內障術后干眼隨機對照的臨床療效。各療程結束后，其結果顯示：玻璃酸鈉聯合rhEGF滴眼液能顯著的提高角膜修復能力、淚膜的穩定性，同時能有效改善干眼癥狀。在總體有效率上，玻璃酸鈉聯合rhEGF滴眼液比單純運用玻璃酸鈉滴眼液更具優勢。但在淚液分泌情況的改變上，玻璃酸鈉聯合rhEGF滴眼液與單純運用玻璃酸鈉滴眼液未見明顯差異。

本次研究的局限性：所納入的文獻質量等級均為B級，質量不高。14篇文獻中實施地均在中國，未發現其他國家及其他實施地的研究報道。納入文獻質量上的不足體現在所有文獻均未提及隨機分配方法、分配隱藏、盲法實施。僅有兩篇[6,15]治療組與對照組樣本量大于100例，其余研究樣本量均不足100例。納入研究中，只報道了療效結束后相關指標的近期效果，均未對他們的長期結果進行隨訪。這些不足之處，均會對本次研究的結果產生一定的影響。

本研究發現的問題：本次分析所選的14篇相關臨床研究報道，其之間的異質性都相對較高，對其研究在試驗方法、樣本量選擇上均存在較大的差異。將白內障術后干眼的診斷標準、治療周期、隨訪時間等進行規范標準化是現研究白內障術后干眼中急需解決的問題。只有在同一標準的基礎上，將單個臨床研究嚴格按照標準進行，才能本質上有效地提高白內障術后干眼類Meta分析的質量，同時也才更具臨床價值。

白內障術后干眼病因復雜，現在考慮的主要原因是白內障術中局部麻醉的使用、局部組織的損傷，破壞了淚膜穩定性。同時，局部角膜切口造成周圍神經乙酰膽堿運輸障礙，角膜知覺減退等[16]。玻璃酸鈉聯合rhEGF滴眼液治療白內障術后干眼的作用機制是玻璃酸鈉滴眼液具有較好的親水性，能加快角膜上皮的修復能力。而在眼表細胞表面普遍存在大量rhEGF受體，rhEGF通過與其受體結合，能加快其細胞的新陳代謝，rhEGF滴眼液正是通過這一作用，刺激角膜上皮細胞的增生分化，以加強損傷修復[7]。兩者聯合使用相得益彰。但限于玻璃酸鈉聯合rhEGF滴眼液治療白內障術后干眼的文獻報道質量普遍不高，仍需大量多中心、大樣本、高質量的隨機對照試驗進一步證明該聯合用藥治療白內障術后干眼的有效性與優越性。希望通過本研究，能為臨床白內障術后干眼治療用藥提供一種相對較好的方式。同時，也希望更多的學者對白內障術后干眼進行更為深入細致的研究，為臨床診療白內障術后干眼提供幫助。