丁苯酞治療一氧化碳遲發性腦病薈萃分析

肖怡群，華禕銘，錢 金，范益生，盧 蕓

(海軍軍醫大學長海醫院藥學部，上海 200433)

一氧化碳是一種無色、無味的氣體。一氧化碳中毒通常是由碳化合物的不完全燃燒引起，常見原因包括火災、發動機廢氣和故障爐[1]，目前一氧化碳中毒仍然是北方冬季一種常見的疾病。人體血液中血紅蛋白對一氧化碳的親和力是對氧親和力的245倍[2]，一氧化碳與氧競爭性結合血紅蛋白，并通過置換氧，降低氧的承載能力。一氧化碳與血紅蛋白的共結合還穩定了血紅蛋白松弛的、高親和力的四元態(稱為R態)，增加了血紅蛋白四聚體中其他位點對氧的親和力，并進一步減少了氧的釋放和輸送。對于腦組織，一氧化碳介導的氧傳遞減少和線粒體氧化磷酸化，引起缺血、缺氧性腦損傷，導致患者認知功能缺陷[3]。缺血性腦損傷可由興奮性毒性、酸中毒、離子失衡和去極化、氧化應激、硝化應激、炎癥和細胞凋亡引起。由于氧化磷酸化減少和三磷酸腺苷合成減少引起的質膜鈣離子通道酶失活，大量的鈣內流又增加了腦損傷[4]。此外，三磷酸腺苷的減少也可激活細胞內的蛋白酶和脂肪酶，導致線粒體膜去極化，進而引起細胞死亡和神經遞質釋放。這可能是一氧化碳導致遲發性腦病的病理基礎。

研究發現，丁苯酞具有很強的抗腦缺血作用，并可減輕腦水腫[5]。它可以通過改善腦能量代謝和增加缺血腦區的微循環和血流量來抑制神經元細胞死亡[6]。此外，它能顯著增加腦局部血流量，改善特定神經細胞的記憶功能，有效逆轉或改善認知功能障礙[7]。近年來大量研究發現，丁苯酞在治療一氧化碳中毒遲發性腦病中發揮了重要作用。本研究對丁苯酞治療一氧化碳遲發性腦病的療效做薈萃(meta)分析。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 以“丁苯酞”、“一氧化碳中毒腦病”、“一氧化碳遲發性腦病”為關鍵詞，在萬方數據-數字化期刊群、中國期刊全文數據庫(中國知網)和維普科技期刊數據庫中進行高級檢索。通過PubMed主題詞查找獲得檢索詞，以“butylphthalide”、“carbon monoxide poisoning encephalopathy”、“carbon monoxide delayed encephalopathy”為關鍵詞，在PubMed、EMBase、ClinicalKey等英文數據庫中進行檢索，選取2009年1月至2020年8月發表的丁苯酞治療一氧化碳遲發性腦病的相關文獻。

1.2 檢索策略 中文數據庫檢索方式以中國知網為例：(((主題=“丁苯酞”或者題名=“丁苯酞”或者v_subject=中英文擴展(“丁苯酞”)或者title=中英文擴展(“丁苯酞”))并且(主題=“一氧化碳中毒”或者題名=“一氧化碳中毒”或者v_subject=中英文擴展(“一氧化碳中毒”) 或者title=中英文擴展(“一氧化碳中毒”)) 并且(主題=“遲發性腦病”或者題名=“遲發性腦病”或者v_subject=中英文擴展(“遲發性腦病”)或者title=中英文擴展(“遲發性腦病”)))(模糊匹配)；英文數據庫檢索方式以PubMed為例：((“butylphthalide”) AND (“carbon monoxide”)) AND (“delayed encephalopathy”)。其他數據庫檢索方式大致與上述相同。

1.3 納入標準和排除標準 由3名研究者各自檢索文獻，獲取信息，對文獻進行質量評價和數據提取，同時對入選研究的設計、實施和分析過程進行再評價。納入標準：(1)所有入組患者均為一氧化碳遲發性腦病患者；(2)納入文獻語言為英文或中文；(3)研究為隨機對照試驗，都含有丁苯酞治療組與對照組對比，試驗結果都可以評價簡易智力狀態檢查(mini-mental state examination，MMSE)及患者日常生活能力(Barthel index，BI)評分變化。排除標準：非一氧化碳遲發性腦病研究，非隨機對照試驗，非北大核心或中國科技核心期刊文獻，試驗結果不含有MMSE及BI評分項目。

1.4 結果指標 (1)MMSE評分標準：MMSE 評分27～30分，定義為痊愈；臨床癥狀、體征明顯改善，MMSE評分20～26分，定義為顯效；臨床癥狀有所減輕，MMSE 評分10～19分，定義為有效；臨床癥狀有加重傾向，MMSE評分0～9分，定義為無效。(2)BI評分標準：0～20分為極嚴重功能障礙，21～40分為嚴重功能障礙，41～60分為中度功能障礙，61～99分為輕度功能障礙，100分為患者完全生活自理。

1.5 質量評價 采用Cochrane 5.1的偏倚風險評估工具對納入研究行偏倚風險評估，評價指標包括5項：(1)隨機序列產生；(2)分配隱藏；(3)對研究者、受試者及測量者的盲法實施；(4)數據結果的完整性：包括干預前基線是否均衡，有無退出或失訪，是否說明退出失訪原因；(5)是否進行了意向性分析；(6)選擇性報告結果：對于安全性問題是否進行了報告。完全符合上述標準，定義為質量評價A級；部分符合上述標準，定義為質量評價B級；完全不符合上述標準，定義為質量評價C級。

2 結 果

2.1 數據抽取 初次檢測到130篇文獻，根據需求剔除綜述類文獻、動物實驗、重復文獻、不相關文獻、非隨機對照試驗、研究丁苯酞聯合其他藥物治療一氧化碳遲發性腦病試驗，剔除中文文獻發表在非北大核心或中國科技核心期刊。英文文獻從上文所提文獻中選取，文獻中無詳細結果的，通過請求作者獲取。共檢索到13篇文獻，入組1140例患者。

2.1.1 納入研究的一般情況 納入研究的一般情況見表1。

2.1.2 納入研究的質量評價 13項研究中有8項質量評價為A級，有5項質量評價為B級，結果見表2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 丁苯酞預防一氧化碳中毒患者遲發性腦病的發生率 有4項研究描述了丁苯酞治療一氧化碳中毒患者遲發性腦病的發生率[8，11，17，20]，各研究之間無統計學異質性(I2=0%，P=0.81)，采用固定效應模型進行分析。結果提示，丁苯酞治療一氧化碳中毒患者，明顯降低了遲發性腦病的發生率[95%CI(0.10，0.42)，P<0.001]， 見圖1。統計數

表1 納入研究的一般情況

表2 納入研究的質量評價結果

圖1 丁苯酞預防一氧化碳遲發性腦病發生率的森林圖

圖2 丁苯酞預防一氧化碳遲發性腦病發生率漏斗圖

2.2.2 丁苯酞治療一氧化碳遲發性腦病的MSEE評分改善情況 根據統計資料實驗數據，設置丁苯酞治療2周～1個月和治療2～3個月兩個亞組，進行統計分析。每個亞組又根據藥物劑型(膠囊劑、注射劑)進行討論。探討用藥時間和藥物劑型對一氧化碳遲發性腦病患者的MSEE評分的影響。用藥后患者的MSEE評分見圖3。所有入選患者的MSEE評分具有明顯統計學異質性(I2=96.7%，P=0.006)，采用隨機效應模型進行meta分析。結果提示，丁苯酞治療一氧化碳中毒患者，明顯改善了遲發性腦病患者的MSEE評分[95%CI(2.91，6.02)，P<0.001]。為了只研究膠囊制劑的影響，去掉有關注射劑的研究文獻，見圖4。在治療2周～1個月亞組中，所取文獻無明顯統計學異質性(I2=31%，P=0.23)，采用固定效應模型進行meta分析。結果提示，丁苯酞明顯改善了遲發性腦病患者的MSEE評分[95%CI(1.86，3.27)，P<0.001]。在治療2～3個月亞組中，所取文獻具有明顯統計學異質性(I2=65%，P=0.09)，采用隨機效應模型進行meta分析。結果提示，丁苯酞明顯改善了遲發性腦病患者的MSEE評分[95%CI(4.92，6.79)，P<0.001]。

圖3 丁苯酞改善遲發性腦病患者簡易智力狀態檢查評分的森林圖

2.2.3 丁苯酞治療一氧化碳遲發性腦病患者日常生活能力BI評分的改善情況 根據統計文獻，設置丁苯酞治療1個月和治療2～3個月兩個亞組。作者沒有找到關于丁苯酞注射劑治療一氧化碳遲發性腦病患者BI評分的相關研究。探討用藥時間對一氧化碳遲發性腦病患者BI評分的影響，用藥后患者BI評分見圖5。所有入選文獻的BI評分具有明顯統計學異質性(I2=99.4%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行meta分析。結果提示，丁苯酞治療一氧化碳遲發性腦病患者，改善了BI評分(P=0.000 6)。治療1個月的各項研究間無明顯統計學異質性(I2=0%，P=0.47)，采用固定效應模型進行meta分析。結果提示，丁苯酞明顯改善了遲發性腦病患者的BI評分[95%CI(5.18，7.99)，P<0.001]。治療2～3個月的各項研究間具有明顯統計學異質性(I2=0%，P=0.76)，采用隨機效應模型進行meta分析，結果提示，丁苯酞明顯改善了遲發性腦病患者的BI評分[95%CI(5.70，20.88)，P<0.001]。

3 討 論

一氧化碳遲發性腦病是臨床神經系統并發癥的常見原因，可導致患者記憶障礙、反應遲鈍、 內臟自主神經系統功能障礙、帕金森綜合征、認知功能障礙和行為障礙[19]。這是一種永久性神經功能損害。有研究報道，在33年前礦難中發生一氧化碳中毒的156例患者，68.6%的患者出現了智力障礙，48.7%的患者出現了神經系統病變，這說明一氧化碳中毒的不可逆轉性[21]，最初癥狀的嚴重程度并不一定與接觸一氧化碳的時長相關[22]。低水平、慢性暴露也會導致神經和認知缺陷，這些缺陷在清除一氧化碳源后仍無法消除[23]。

圖4 應用丁苯酞膠囊制劑患者的改善簡易智力狀態檢查評分森林圖

圖5 應用丁苯酞膠囊制劑患者的日常生活能力BI評分改善情況森林圖

丁苯酞的主要活性成分是dl-3-正丁基苯酞，是一種脂溶性藥物，具有良好的血腦屏障通透性。作為一種治療腦動脈血栓形成的藥品，成為繼青蒿素、雙環醇之后，中國第3個擁有自主知識產權的原創新藥。大鼠模型中，丁苯酞具有抵抗氧化應激、保護線粒體功能、減少神經細胞凋亡、減輕炎癥反應，介導神經細胞自噬、促進神經發生和靶向性等多重作用。丁苯酞具有明顯的神經保護作用，在神經退行性疾病領域，人們發現丁苯酞及其衍生物在阿爾茨海默病、血管性癡呆、帕金森病、運動神經元病及一氧化碳遲發性腦病的治療中具有獨特的功能和作用[24]。本研究也驗證了丁苯酞在治療遲發性腦病中的療效。

對于接受丁苯酞治療的一氧化碳中毒患者來說，丁苯酞不僅能夠改善中毒癥狀，并且對于預防遲發性腦病的發生也具有顯著療效。本研究選取的文獻無明顯異質性(I2=0%，P=0.81)，采用固定效應模型進行meta分析。結果提示，丁苯酞治療一氧化碳中毒患者，明顯降低了患者遲發性腦病的發生率。根據劑型將研究分為注射劑和膠囊劑兩個亞組，發現接受注射劑或膠囊劑治療的研究均無明顯異質性，采用固定效應模型分析。結果均提示，丁苯酞治療一氧化碳中毒患者，明顯降低了患者遲發性腦病的發生率。可見，不同劑型丁苯酞對預防遲發性腦病的發生無明顯區別。

丁苯酞治療的一氧化碳遲發性腦病患者的MSEE評分具有明顯改善，但所選文獻異質性較高(I2=86.8%)，這可能是因為應用的丁苯酞劑型不同及用藥時間不同所致。去除時間因素干擾，將研究分為治療2周～1個月和治療2～3個月亞組，分別進行研究。應用膠囊劑時，選取的文獻無明顯異質性，采用固定效應模型分析，丁苯酞膠囊明顯改善了患者的MSEE評分。丁苯酞注射劑治療所選文獻異質性較高，可能是所選文獻較少的原因，考慮注射劑治療很難有統計學意義，因此希望有更多類似研究的開展。丁苯酞膠囊治療2～3個月患者的MSEE評分明顯改善[95%CI(4.92，6.79)，P<0.001]。上述結果提示，丁苯酞治療2～3個月與治療2周～1個月相比，患者的MSEE評分明顯改善，這提示延長丁苯酞的治療時間可以改善一氧化碳遲發性腦病患者的MSEE評分。但因文獻異質性較差(I2=65%，P=0.09)，有關丁苯酞注射劑治療的文獻較少，仍然需要大量研究來證實其療效。

對一氧化碳遲發性腦病患者的BI評分進行研究發現，丁苯酞治療后患者的BI評分進行明顯改善。采用亞組分析的形式，分為治療1個月及治療2～3個月兩個亞組。其中接受丁苯酞治療1個月亞組所選取的文獻無明顯異質性(I2=0%，P=0.47)，采用固定效應模型進行meta分析。結果提示，患者的BI評分明顯降低。而接受丁苯酞治療2～3個月亞組所選取的文獻具有明顯異質性[I2=94%，95%CI(16.80，19.79)，P<0.001]。在去除趙書鶴等[10]的研究后，其余文獻無明顯異質性，BI評分明顯改善，差異具有統計學意義(I2=0%)，[95%CI(19.41，22.94)，P<0.001]。這提示延長丁苯酞的治療時間可以改善一氧化碳遲發性腦病患者的日常生活能力。

綜上所述，丁苯酞對于預防及治療一氧化碳遲發性腦病具有重要意義，延長治療時間可以獲得更加樂觀的預期。然而，目前關于丁苯酞靜脈給藥途徑治療一氧化碳遲發性腦病的研究仍然較少，口服途徑及靜脈途徑給藥是否具有明顯差異尚不清楚，這是后續研究需要關注的問題。