免疫檢查點抑制劑相關性糖尿病2例臨床分析

楊 芳，朱新新，王 敏 ，晏益民

(1.武漢科技大學醫學院內科教研室，武漢 430000；2.湖北省孝感市中心醫院內分泌科，湖北孝感 432000)

免疫檢查點是由免疫細胞表達的小分子，具有維持免疫穩態的作用。腫瘤患者體內免疫檢查點的過度表達，可引起腫瘤細胞發生免疫逃逸而過度生長。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICPis)，如細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抗體及程序性死亡受體1(programmed death 1,PD-1)抗體，已被臨床證實可產生有效和持久的抗腫瘤活性。ICPis的出現為腫瘤治療領域提供了新的治療方案，具有劃時代意義。常見的ICPis藥物包括CTLA-4抗體、PD-1抗體及程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)抗體,主要用于惡性黑素瘤、消化道腫瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌等多種實體及血液系統腫瘤的治療,并顯示出良好的療效[1]。但此類藥物可引起免疫相關的副作用，主要與內分泌疾病相關，包括垂體炎、甲狀腺炎、糖尿病、原發性腎上腺皮質功能減退等。內分泌疾病已成為ICPis治療中最常見的免疫相關不良事件之一[2]。本文主要介紹2例ICPis相關性糖尿病患者的臨床特征及診治經過，供同行參考。

1 病例資料

1.1 病例1 患者，女性，45歲，因“發現肝內占位4個月，血糖升高6 d”入住孝感市中心醫院。患者于2019-05-06體檢時發現肝內占位，于外院行PET-CT及肝穿刺后考慮肝內膽管癌伴肝內及腹膜后淋巴轉移，予2周期化療及4周期卡瑞利珠單抗治療后，患者自訴病情有明顯好轉。2019-09-22行第5周期卡瑞利珠單抗治療前發現血糖升高(空腹血糖達14.8 mmol/L)，無明顯口干、多飲、多尿、消瘦癥狀，未予降糖治療，繼續予以卡瑞利珠單抗治療。院外監測血糖持續性升高(高達15.8 mmol/L)，遂至本院門診就診，由門診收治入院。查體：體溫37.3 ℃，脈搏72次/min，呼吸20次/min，血壓102/58 mm Hg，神志清楚，精神差，全身皮膚潮紅，皮溫高，皮下可見毛細血管，淺表淋巴結未及腫大。實驗室及影像學檢查：血常規、便常規等未見異常；天冬氨酸轉氨酶41 U/L(↑)、總蛋白59.4 g/L(↓)、白蛋白34.5 g/L(↓)、血糖10.99 mmol/L(↑)、磷0.74 mmol/L(↓)、降鈣素原0.36 ng/ml、超敏C-反應蛋白18.23 mg/L(↑)；入院隨機血糖15.2 mmol/L、血酮體0.2 mmol/L；二氧化碳分壓 29.7 mm Hg(↓)、氧分壓74.6 mm Hg(↓)、總血紅蛋白11.3 g/dl(↓)、鈉離子124.00 mmol/L(↓)、鈣離子1.06 mmol/L(↓)、氯離子97.00 mmol/L(↓)、葡萄糖14.9 mmol/L(↑)、標準堿剩余-3.5 mmol/L(↓)、補體C3 0.39 g/L(↓)、N端腦鈉肽前體514.00 pg/ml(↑)、糖化血紅蛋白7.61%(↑)。口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)及胰島素釋放試驗(IRT)結果見表1，胰島素相關抗體檢測結果為陰性。胸部CT：右斜裂小結節，建議定期復查。心臟彩超示左室舒張功能減低。頸動脈彩超未見明顯異常。心電圖示：(1)竇性心律；(2)Ⅰ度房室傳導阻滯；(3)電軸右偏；(4)心臟順時鐘轉位；(5)Ⅱ、Ⅲ、aVF異常Q波。入院后的主要診斷：(1)ICPis相關性糖尿??；(2)肝內膽管癌伴肝內及腹膜后淋巴轉移。治療：入院后予以降糖(賴脯胰島素10、8、8 U，三餐前皮下注射，聯合甘精胰島素注射液10 U，睡前22：00皮下注射)、護胃等對癥支持治療，血糖控制平穩。

1.2 病例2 患者，男性，47歲，因“口干、多飲、多尿2周余，視物模糊5 d” 于2019-12-15入院?；颊哂谌朐?周前無明顯誘因出現口干、多飲、多尿，具體飲水量及尿量不詳，伴大便干結和下肢輕度麻木感，無視物模糊、腹痛、腹瀉、胸悶等不適。院外未予特殊處理?；颊呷朐? d前無明顯誘因出現視物模糊，伴乏力、納差，院外測空腹血糖為13 mmol/L。為求進一步診治來本院。既往史：患者于2019-01-07發現右頸部腫物，右牙齦腫脹，有破潰。2019-01-09于外院行PET-CT檢查，示右側頸部淋巴結腫大，大小約3 cm×2.5 cm。2019-01-15行右頸部淋巴結活檢，2019-01-22行右牙齦腫物活檢，外院病理示：黑素瘤。2019-01-26于外院行多西他賽化療1周期。2019-02-13病理提示：(右牙齦活檢)黑素瘤，伴潰瘍，近期再次出現口腔黑斑，雙頸部淋巴結腫大。2019-03-05入組臨床研究，開始使用信迪利單抗治療。2019-03-18患者行超聲檢查：雙頸部多發淋巴結，右側最大3.6 cm×1.8 cm，左側最大2.6 cm×2.2 cm。用藥21 d，口腔腫脹，滲血?；颊咦晕腋杏X腫物生長迅速。基因檢測示CDKN2A突變。2019-04-16予以特瑞普利單抗+紫杉醇+卡鉑治療5周期，復查腫瘤縮小。2019年8月行“右上頜黑素瘤切除+頸部淋巴結清掃術”，2019-11-13完善頸部MR：右牙齦黑素瘤術后，右上頜骨外側軟組織厚度同前，雙側頸部淋巴結術后改變，術區多發索條影；頸枕部皮下散發小結節同前：右側上頜竇炎較前加重，雙側腮腺結節同前。本次入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏92次/min，呼吸20次/min，血壓113/76 mm Hg，頸部見手術瘢痕。實驗室檢查及影像學檢查：血常規、便常規、肝腎功能、電解質、尿酸、血凝等結果未見明顯異常。生化檢查：血糖19.03 mmol/L(↑)，總膽固醇4.99 mmol/L，三酰甘油2.19 mmol/L(↑)，血清高密度脂蛋白膽固醇1.20 mmol/L,血清低密度脂蛋白膽固醇2.56 mmol/L,入院后測隨機血糖17.3 mmol/L，血酮體2.8 mmol/L。尿常規：隱血+,酮體++,尿糖++++；糖化血紅蛋白8.00%(↑)；OGTT、IRT和血清C肽測定結果見表2。胰島素相關抗體檢測結果為陰性，心電圖正常，胸片示：雙肺未見明顯實質性病變。肝、膽、脾、胰、雙腎、輸尿管彩超未見明顯異常。眼底視網膜未見滲出和出血。入院主要診斷：(1)ICPis相關性糖尿??；(2)右上頜黑素瘤綜合治療后。入院后給予賴脯胰島素10、8、10 U，三餐前皮下注射，甘精胰島素16 U，21：00皮下注射。之后患者血糖降至正常。

表1 病例1口服葡萄糖耐量試驗和胰島素釋放試驗結果

表2 病例2口服葡萄糖耐量試驗、胰島素釋放試驗及C肽釋放測定結果

2 討 論

2.1 ICPis相關性糖尿病的流行病學分析 通過文獻檢索可知，患者經不同的ICPis治療后糖尿病的發生率不同。使用PD-1抗體和PD-L1抗體后，1型糖尿病發生率分別為0.2%～0.9%和0.1%～0.2%[3]。文獻檢索到47例ICPis相關性糖尿病,其中40例ICPis相關性糖尿病是PD-1抗體所致，尚無單獨使用CTLA-4抗體治療后出現糖尿病的報道。ICPis相關性糖尿病國外報道較多，國內報道較少。目前，國內報道對ICPis相關性糖尿病的特點進行了詳細的闡述，認為ICPis相關性糖尿病起病隱匿[4]，建議使用ICPis治療的患者需定期監測血糖及糖化血紅蛋白，以便及時發現ICPis相關性糖尿病[5-6]。

2.2 ICPis相關性糖尿病的發病機制分析 目前，ICPis相關性糖尿病的發病機制尚不明確。腫瘤患者使用ICPis治療后可影響免疫檢查點的表達，這些免疫檢查點的改變可影響T細胞及胰腺細胞的活性，從而導致內分泌毒性，引起內分泌疾病，但內分泌毒性與抗體之間確切的機制仍有待闡明[7]。研究發現，內含子7146G/A單核苷酸多態性(rs2297137和rs4143815)與1型糖尿病的發生有關，特定的CTLA-4、PD-1和PD-L1基因多態性與1型糖尿病易感性增加有關[5]，尚未在ICPis相關性糖尿病患者中進行過這些基因多態性的研究[8]。尚不清楚自身免疫性糖尿病抗體是否參與ICPis相關性糖尿病的發病或能否預測ICPis相關性糖尿病的發展[7,9]。

2.3 ICPis相關性糖尿病的臨床特征分析 ICPis相關性糖尿病的主要特點包括:(1)多數于ICPis治療后第4周期出現，且發現時血糖偏高，糖化血紅蛋白升高不明顯，病情發展迅速；(2)入院后實驗室檢查多提示胰島素釋放功能低下，C肽釋放曲線低平，內源性胰島素缺乏；(3)CTLA-4抗體聯合PD-1抗體治療時ICPis相關性糖尿病的發病率更高，如果不及時發現和應用胰島素治療，發生糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)的風險極高；(4)停用PD-1抗體治療后血糖不能恢復正常，發病后予以胰島素治療后血糖可恢復穩定。入院時血糖及酮體偏高的患者應及時完善血氣分析，可及時發現DKA，并予以積極治療。本文中病例1入院時完善血氣分析，并予以積極治療后及時糾正了DKA。有的患者臨床癥狀不明顯，僅偶然檢測時發現高血糖。在既往研究病例中，及時發現高血糖并應用胰島素治療可防止病情進展為DKA[6]。研究提示，C肽是評估胰島β細胞功能的有用指標，可以區分胰島素充足和胰島素不足的糖尿病患者[10]。因此，臨床工作中懷疑ICPis相關性糖尿病的患者，應及時完善C肽檢測，有助于了解患者胰島功能。研究發現，在大多數ICPis相關性糖尿病患者中糖化血紅蛋白不升高。鑒于ICPis相關性糖尿病病情發展較快,在工作中發現顯著高血糖或僅糖化血紅蛋白輕度升高并且有使用ICPis相關藥物史者，應高度警惕ICPis相關性糖尿病。在ICPis相關性糖尿病病例中，幾乎所有病例中C肽的值都很低，這與內源性胰島素分泌的顯著損害一致。本文中病例2的C肽釋放曲線低平，胰島素釋放功能低下，提示患者胰島素缺乏，符合上述特點。綜上所述，本文中2例患者均為腫瘤患者，均接受ICPis治療，糖尿病發病時間為應用ICPis治療第5個周期之后；患者入院后胰島素功能檢查均提示胰島素釋放功能低下，糖化血紅蛋白升高不明顯，且發病后停用PD-1抗體治療，血糖亦不能恢復正常，可見病情發展快，藥物對胰腺損害較大。

2.4 鑒別診斷 與暴發性1型糖尿病鑒別：暴發性1型糖尿病的特征是伴有酮癥酸中毒的高血糖迅速發作，多檢測不到胰島素相關抗體，但ICPis相關性糖尿病可有5%的患者檢測出胰島素抗體陽性，且暴發性1型糖尿病患者多有血清胰酶升高，而ICPis相關性糖尿病血清胰酶一般不升高。與2型糖尿病鑒別：2型糖尿病是一種由遺傳和環境因素相互作用所致的代謝性疾病，由不同程度胰島素抵抗及胰島素相對不足引起血糖升高，達到糖尿病診斷標準，目前認為同時存在胰島素缺乏及胰高血糖作用異常所致，患者發病年齡偏大，體型多肥胖。ICPis相關性糖尿病患者多有腫瘤病史，且有明確的ICPis用藥史，使用ICPis后出現血糖升高。本文提及的2例患者發病特點不符合2型糖尿病，原因如下：患者起病急；無2型糖尿病危險因素(如肥胖、不良生活習慣及飲食習慣、家族史、代謝異常)；起病時伴發糖尿病酮癥，故不考慮2型糖尿病。

2.5 治療和預后 ICPis相關性糖尿病主要使用胰島素治療，若合并DKA，則以補液加用胰島素降糖治療為主；DKA是ICPis相關性糖尿病的一種危及生命的并發癥，早期發現新發高血糖，及時進行胰島素治療和液體復蘇可以阻止DKA的進展。

3 小結和展望

ICPis相關性糖尿病是ICPis治療中罕見但嚴重的副作用，接受PD-1抗體、PD-L1抗體或CTLA-4抗體治療的患者治療前后應密切監測血糖、糖化血紅蛋白等糖尿病相關指標，對于采用CTLA-4抗體聯合PD-1或PD-L1抗體治療的患者更應警惕ICPis相關性糖尿病的發生。針對接受ICPis治療的患者，復查過程中需關注糖尿病相關指標的監測，及時篩查ICPis相關性糖尿病，盡早給予胰島素治療。本文報道2例ICPis相關性糖尿病病例，該病例目前國內報道較少，但隨著ICPis應用的增多，其發病率可能增加，提示醫務工作者應予以重視。