降尿酸中藥方對慢性腎臟病3～5期合并高尿酸血癥患者的作用

胡小華，陳文鋒，鄔碧波，儲 瑾，郝曉萍，張黎明*

(1.上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200070；2.上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 200070；3.上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200070)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者的腎臟排泄功能受損，因此CKD患者的高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)發(fā)生率高于普通人群[1]。多項研究表明，HUA是CKD進展的獨立危險因素[2-4]，因此CKD患者合并HUA需要引起重視，及時接受規(guī)范治療。有研究表明，對CKD合并HUA患者不管是用中藥還是西藥進行降尿酸治療，均可降低尿酸，保護腎功能[5-8]，但單純中藥降尿酸治療效果不佳。目前，對于中藥方聯(lián)合非布司他降尿酸治療CKD合并HUA尚未見報道。本課題組用降尿酸中藥方聯(lián)合半劑量的非布司他試驗性治療CKD 3～5期合并HUA患者，以達到降低尿酸、延緩CKD進展的目標，分析了中西醫(yī)結(jié)合治療CKD 3～5期合并HUA的有效性和安全性。

1 材料和方法

1.1 研究對象 選擇2018年4月至2019年4月在上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院腎內(nèi)科就診的CKD門診或住院患者共120例(3期 23例，4期68例，5期29例)，其中原發(fā)病為慢性腎小球腎炎51例，高血壓良性腎小動脈硬化癥 26例，糖尿病腎臟病34例，狼瘡性腎炎3例，不明病因6例。納入標準：(1)年齡18～75歲，性別不限；(2)CKD 3～5期[估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≤59 ml/(min·1.73 m2)]同時合并HUA(血尿酸≥420 μmol/L)；(3)根據(jù)中醫(yī)辯證為脾腎氣虛證，可兼濕濁證、瘀血證。參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》第6版和中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會2006 年8 月公布的《慢性腎衰竭的診斷、辯證分型及療效評定》(試行方案) 進行中醫(yī)診斷。排除標準:(1)接受升高尿酸的藥物(利尿劑除外)治療；(2)原發(fā)性尿酸代謝性疾病、常染色體顯性遺傳多囊腎病等患者；(3)有癥狀的高尿酸、痛風、懷孕及哺乳期婦女等。

1.2 研究分組 用隨機數(shù)字表，將入組患者按1∶1比例分入觀察組和對照組，每組60例。觀察組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用降尿酸中藥方及非布司他(20 mg，qd)，對照組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用非布司他(40 mg，qd)，均連續(xù)服用6個月。中藥處方： 在四妙散(源自清代張秉成撰寫的 《成方便讀》)基礎(chǔ)上加減而成：生黃芪30 g，制大黃9 g，蒼術(shù)15 g，白術(shù)15 g，薏苡仁30 g，車前子30 g，川牛膝15 g，丹參10 g，澤蘭10 g，山茱萸15 g。水煎劑，bid，溫服。

1.3 觀察指標

1.3.1 血液和尿液檢查 分別檢測治療0、3、6個月的血清肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮 (blood urea nitrogen，BUN)、血尿酸(uric acid，UA)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血清白蛋白(albumin，Alb)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、24 h尿蛋白(urine protein，Upro)、尿液中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(urine neutrophil gelatinase-associated apolipoprotein,UNGAL)。采用慢性腎臟病流行病學(xué)合作組(CKD-EPI)公式計算eGFR[9]。參照1996年國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病癥診斷療效標準》判定降血尿酸療效，血尿酸較治療前降幅≥25%為顯效，血尿酸較治療前降幅≥15%為有效，血尿酸較治療前降幅<15%為無效。

1.3.2 中醫(yī)癥候積分 記錄治療前、后的中醫(yī)癥候積分，主要觀察患者的疲倦乏力、頭暈耳鳴、舌質(zhì)暗、惡心嘔吐、納呆腹脹、舌苔黃膩癥狀，每個項目根據(jù)病情嚴重程度評為0、2、4、6分,評分越高表示病情越重，隨訪期為6個月。

1.3.3 終點事件 主要終點事件：eGFR的降幅>10%。次要終點事件：進行透析、死亡、心腦血管事件(心肌梗死、心力衰竭、腦梗死等)、嚴重的藥品不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般情況 兩組 CKD 患者在年齡、性別構(gòu)成、原發(fā)病構(gòu)成等方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者觀察指標的比較 治療前，兩組患者的 eGFR、Scr、BUN、UA、Upro、Alb、ALP、CRP和UNGAL差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；進行降尿酸治療6個月后，兩組患者的上述指標差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義。 觀察組治療6個月與治療前比較，eGFR上升，BUN、UA和Upro均有所下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；Scr、Alb、UNGAL、ALP 和 CRP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 見表2。

表1 兩組患者的一般情況

表2 兩組患者降尿酸治療前、后檢測指標的比較

觀察組降尿酸治療無效1例(1.7%)，有效3例(5.0%),顯效56例(93.3%);對照組降尿酸治療無效5例(8.3%)，有效5例(8.3%)，顯效50例(83.3%)。但兩組患者的降尿酸效果組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.173)。

2.3 兩組患者中醫(yī)癥候評分的比較 觀察組和對照組患者治療前的中醫(yī)癥候評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(26.7±2.4)分vs(26.9±2.5)分,P>0.05]，治療后觀察組患者的中醫(yī)癥候評分顯著低于對照組 [(20.7±2.3)分vs(24.5±2.5) 分,P<0.05]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 兩組患者的終點事件發(fā)生率比較 觀察組在治療3個月時有1例(1.7%)患者因eGFR降幅>10%到達主要終點事件；而對照組在治療3個月時有3例(5.0%)患者因eGFR降幅>10%到達主要終點事件，其中有1例患者進行血液透析治療。在隨訪期內(nèi)，兩組患者均無心腦血管事件發(fā)生，無藥物不良事件發(fā)生。

3 討 論

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床對腎臟病的發(fā)病機制認識逐漸深化，治療手段也不斷提高，但是由于腎臟疾病發(fā)病機制復(fù)雜，單純中藥治療效果不佳，而西藥又有較大的藥品不良反應(yīng)，故中西醫(yī)結(jié)合的治療方法也許是更佳選擇。本研究比較CKD 3～5期合并 HUA患者用降尿酸中藥方加半劑量的非布司他治療與單純非布司他治療的療效，兩組患者治療6個月后的 eGFR 均有升高，BUN、UA、Upro 均有所下降，但是組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明兩種降尿酸治療方案均可以延緩CKD的進展，與文獻報道一致[10-12]。王毅興等[13]研究發(fā)現(xiàn)，降尿酸中藥方聯(lián)合西藥降尿酸治療,不僅能明顯降低血尿酸水平,還可改善腎小球濾過功能和腎小管修復(fù)功能,降低尿蛋白水平。本研究顯示，觀察組治療6個月后，eGFR上升，BUN、UA、Upro均有所下降，表明中西醫(yī)結(jié)合治療可以有效降低尿酸，同時降低尿蛋白，延緩CKD的進展，與上述研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，與單純西藥治療相比，中西醫(yī)結(jié)合治療可以明顯降低中醫(yī)癥候積分，改善患者臨床癥狀。

UNGAL 是急性腎損傷的標記物，本研究中兩組患者的UNGAL在治療前、后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，隨訪期內(nèi)均無心腦血管事件發(fā)生，無藥物不良事件發(fā)生，表明降尿酸中藥方聯(lián)合非布司他治療是安全的。本研究發(fā)現(xiàn)，對照組有3例患者因eGFR下降到達主要終點事件，其中1例進行血液透析治療，觀察組只有1例患者因eGFR下降到達主要終點事件。該結(jié)果與代小雨等[14]的研究結(jié)果類似，他們認為eGFR明顯下降與非布司他蓄積有關(guān)。所有的黃嘌呤氧化酶抑制劑(如非布司他)都有腎毒性，因此對CKD 合并 HUA 患者給予黃嘌呤氧化酶抑制劑需從小劑量開始[15]。從本研究的降尿酸效果來看，觀察組用中西醫(yī)結(jié)合治療方案降尿酸的有效率高于對照組的單純西藥治療(98.3%vs91.7%)，表明中西醫(yī)結(jié)合治療效果更佳。可能的機制是，中西醫(yī)結(jié)合治療的降尿酸作用是同時抑制黃嘌呤氧化酶活性和調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運蛋白,而非單純依賴非布司他抑制黃嘌呤氧化酶活性的作用[16]。

綜上，降尿酸中藥方聯(lián)合非布司他治療CKD合并HUA患者可以有效降低尿酸，并且延緩CKD的進展。與單純西藥治療比較，中西醫(yī)結(jié)合治療可以明顯改善患者癥狀，提高降尿酸的有效率，降低終點事件發(fā)生率。隨著降尿酸藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，CKD合并HUA越來越得到臨床醫(yī)師的重視，但是由于本研究為單中心研究，可能存在一定的局限性；此外，為了保證CKD 3～5期隨訪患者的數(shù)量，避免更多患者脫落，本研究的隨訪時間偏短。因此，還需要多中心研究和較長時間的隨訪進行深入研究。