替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的有效性

吉華琰，劉地發，徐 杰，李春香，周捷波

(江蘇省海安市人民醫院腫瘤科，江蘇海安 226600)

胃癌是常見的消化系統腫瘤，具有較高的發病率及死亡率。胃癌發病隱匿，早期無明顯癥狀，但胃癌早期極易出現遠處轉移及局部浸潤。因此，有數據顯示，50%的胃癌患者在確診時已經進展至中期或晚期[1]。目前，根治胃癌的唯一治療方式為手術治療[2]。但是對于晚期胃癌和已發生遠處轉移的患者，手術治療的意義不大，主要以綜合化療為主[3]。化療可有效地延長患者的生存時間，改善生活質量。目前臨床對于晚期胃癌患者的化療方案尚不統一，且療效好、安全性高的化療方案極少。奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，具有廣譜抗腫瘤作用，療效明確，且安全性比卡鉑、順鉑等第二代鉑類藥物高。替吉奧屬于氟尿嘧啶類藥物，由替加氟、吉美嘧啶以及奧替拉西組成。替吉奧膠囊可在腫瘤組織以及血液中長時間維持較高的濃度，且藥物毒性作用低。本研究采用替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌患者，觀察該方案的可行性，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2014年8月至2017年8月江蘇省海安市人民醫院收治的80例晚期胃癌患者為研究對象，將所選患者按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組40例。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究獲得本院倫理委員會審核批準。

1.2 納入標準和排除標準

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2.1 納入標準 (1)經病理診斷為晚期胃癌，國際TNM[原發腫瘤淋巴結遠處轉移(tumor node metastasis)]分期均為Ⅲ～Ⅳ期；(2)Karnofsky評分[4]≥80分；(3)均為胃癌首次治療，且入院前未經過其他藥物治療；(4)無化療禁忌癥；(5)征得患者及家屬同意，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 (1)預計生存時間<3個月者；(2)合并血液系統疾病者；(3)對研究所用藥物過敏者；(4)合并肝、心、腦、腎等重要器官病變或功能障礙者；(5)合并其他腫瘤者；(6)合并精神、神經類疾病，認知溝通障礙者。

1.3 治療方案 對照組給予奧沙利鉑(規格50 mg/支，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)進行化療，劑量為100 mg/m2，用500 ml 5%葡萄糖溶液配制，靜脈滴注2 h，qd。觀察組在對照組治療方案的基礎上聯合替吉奧膠囊(規格20 mg/粒，齊魯制藥有限公司)，2粒/次，于早餐和晚餐后口服治療。藥物具體劑量根據患者實際耐受情況酌情調整，3周為一個周期，共治療4個周期。

1.4 觀察指標及評定標準 (1)臨床療效 臨床療效以WHO制訂的實體瘤療效評價標準[5]進行評定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)以及疾病進展(PD)四個等級。有效率=(完全緩解病例數+部分緩解病例數)/總病例數×100%。(2)免疫功能 使用流式細胞術檢測T細胞免疫因子CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。(3)生活質量 采用歐洲癌癥研究與治療組織制訂的癌癥患者生命質量測定量表(EORTC QLQ-C30)[6]進行生活質量評估。該量表包括角色、情緒、軀體、認知以及社會五個維度，得分越高表明生活質量越好。(4)血清因子 所有患者均于治療前后取上肢靜脈血5 ml，離心后去上清液，冷凍保存，采用酶聯免疫法(ELISA)測定兩組患者治療前后血清白介素6(IL-6)、白介素10(IL-10)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。(5)藥品不良反應(ADRs) 如惡心嘔吐、肝腎功能異常、白細胞減少、血小板減少等。(6)預后隨訪 每3個月對患者進行一次復查，隨訪至2019年10月。

1.5 統計學處理 采用SPSS 24.0統計軟件包進行統計學處理。免疫功能、生活質量、血清因子等計量資料采用獨立樣本t檢驗，臨床療效、ADRs等定性資料采用χ2檢驗。生存率采用Kaplan-Meier計算，通過log-rank檢驗進行比較，檢驗水準α=0.05。采用Cox比例風險模型進行多因素分析。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效 觀察組患者的有效率明顯優于對照組(92.5%vs75.0%，χ2=4.501，P=0.034)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較

2.2 免疫功能 兩組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均較治療前顯著降低，CD8+水平較治療前升高(P<0.05)；但治療后觀察組患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平顯著優于對照組，CD8+水平低于對照組 (P<0.05)，見表3。

2.3 生活質量 兩組患者治療后的EORTC QLQ-C30各維度評分均較治療前顯著升高(P<0.05)，治療后觀察組患者的EORTC QLQ-C30各維度評分顯著高于對照組(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者的細胞免疫功能比較

表4 兩組患者的生活質量EORTC QLQ-C30評分比較

2.4 血清因子 治療前兩組患者的IL-6、IL-10以及TNF-α水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組患者的IL-6、IL-10以及TNF-α水平均高于治療前，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)，見表5。

2.5 ADRs 觀察組的ADRs發生率高于對照組(20.0%vs10.0%)，但兩組比較無顯著差異(χ2=0.827，P=0.363)，見表6。

表5 兩組患者的血清因子水平比較

表6 兩組患者的藥品不良反應發生情況

2.6 生存時間和生存率 兩組患者隨訪至2019年10月，隨訪率100%，隨訪時間5.63～25.32個月，對照組中位隨訪時間為13.57個月，中位生存時間8.32個月(95%CI：5.56～17.24個月)，2年生存率為15.0%； 觀察組中位隨訪時間為15.84個月，中位生存時間為12.62個月(95%CI：6.43～23.62個月)，2年生存率為32.50%。經log-rank檢驗發現兩組生存時間差異具有統計學意義(χ2=9.349，P<0.001)。

2.7 多因素Cox比例風險模型分析 以兩組患者生存時間為因變量，年齡、性別、體質量指數(BMI)、TNM分期、病理類型、治療方案、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-6、IL-10、TNF-α水平為變量，進行Cox比例風險模型分析，結果顯示CD4+/CD8+、TNM分期、治療方案為影響晚期胃癌患者生存時間的獨立相關因素(P<0.05)，見表7。

3 討 論

胃癌是常見的惡性消化道腫瘤，給患者的生活質量以及生命安全造成了嚴重影響[7]。對于晚期胃癌，化療是最佳的治療方式。奧沙利鉑是臨床常用的第三代鉑類藥物，具有廣譜抗腫瘤作用。與第二代鉑類藥物的抗腫瘤機制相同，奧沙利鉑的抗腫瘤機制也是以DNA為靶作用部位。 鉑原子與DNA形成復合物，破壞腫瘤細胞的DNA結構，進而使腫瘤細胞的增殖受到抑制，同時奧沙利鉑還可以破壞腫瘤細胞的細胞膜，達到靶向抗腫瘤的效果。盡管奧沙利鉑的抗腫瘤效果明顯，但臨床研究顯示，對一部分晚期胃癌患者，單純采用奧沙利鉑抗腫瘤治療的臨床效果欠佳。同時，奧沙利鉑具有一定的藥物毒性，如神經毒性、血液毒性、生殖毒性、細胞毒性以及遺傳毒性等。盡管其藥物毒性比第二代鉑類藥物低，但也有部分患者無法耐受。因此，無論從治療效果方面還是從治療耐受性方面，單純采用奧沙利鉑治療都有一定程度的弊端，且單一藥物治療極易造成耐藥。藥理學研究表明，奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯合應用具有協同作用。

表7 影響晚期胃癌患者生存時間的多因素Cox分析結果

替吉奧屬于氟尿嘧啶類藥物，由替加氟、吉美嘧啶以及奧替拉西組成。替加氟屬于氟尿嘧啶的前體藥物，口服生物利用度高、毒副反應少，可在機體內轉化為氟尿嘧啶。在二氫嘧啶脫氫酶作用下，氟尿嘧啶從替加氟內釋放出來。吉美嘧啶能夠抑制氟尿嘧啶的分解代謝，有助于氟尿嘧啶在血液以及腫瘤組織中的血藥濃度長時間保持，從而獲得類似靜脈注射氟尿嘧啶的效果。奧替拉西可阻斷氟尿嘧啶的磷酸化。在口服給藥后，奧替拉西在胃腸組織中濃度較高，從而進一步降低替加氟轉化為氟尿嘧啶后的毒副作用。因而替吉奧具有維持較高血藥濃度、保持較高抗癌活性、減少藥物毒副作用、用藥方便的優勢。有研究顯示，將替吉奧用于進展期胃癌患者，治療效果滿意，患者預后相對較好[8]。

在本研究中，對照組患者單純采用奧沙利鉑化療，而觀察組患者則采用奧沙利鉑聯合替吉奧進行化療。本研究結果表明，觀察組的臨床療效明顯優于對照組，這充分證實了奧沙利鉑聯合替吉奧治療晚期胃癌的臨床效果。

既往有研究證實，惡性腫瘤的發生、發展與機體的慢性炎癥密切相關[9]。慢性炎癥反應可刺激胃黏膜上皮細胞，使胃黏膜長期處于反復受損與過度修補的狀態，從而改變細胞的生長分化信號，使細胞出現畸形發展，最終導致細胞癌變。在此過程中，血清IL-6、IL-10及TNF-α會出現高水平的表達。IL-6可促進腫瘤細胞的生長與浸潤程度，與腫瘤分期以及預后密切相關[10]。IL-10是一種抗炎因子，其可抑制炎癥因子的基因表達和合成。同時IL-10還是一種負調節因子，可調節腫瘤微環境，促進癌細胞生長、增殖。TNF-α可引起細胞DNA損傷，誘導血管新生，促進腫瘤細胞的生長和轉移。與此同時，化療藥物給患者造成的毒副作用是不可忽視的，化療藥物的使用破壞了患者的免疫功能，增加了患者的痛苦，影響治療依從性。本研究結果顯示，兩組患者治療后IL-6、IL-10及TNF-α水平均升高，但觀察組要低于對照組，這表明奧沙利鉑聯合替吉奧治療降低了機體的炎癥反應。同時本研究結果還顯示，受化療藥物的影響，兩組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均下降，但觀察組治療后仍然要高于對照組。這表明聯合應用奧沙利鉑和替吉奧對觀察組患者的免疫功能影響較小。本研究中雖然觀察組的ADRs發生率更高，但兩組比較無顯著差異，提示奧沙利鉑聯合替吉奧治療安全、可靠，且觀察組患者的中位生存時間明顯長于對照組。