乳腺癌化療性肝損傷相關危險因素的研究

劉欣金 龔立勤

【摘要】 目的：探討乳腺癌化療性肝損傷的相關危險因素。方法：選擇2015年1月-2019年12月在本院接受化療的106例乳腺癌患者的資料進行回顧性分析。對全部患者發生化療性肝損傷的情況進行描述。按照患者是否發生化療性肝損傷分組，分為病例組33例和對照組73例。通過單因素分析與多因素分析的方式，篩選乳腺癌化療性肝損傷的相關危險因素。結果：2015年1月-2019年12月在本院接受化療的乳腺癌患者共106例，33例患者發生化療性肝損傷，發病率為31.13%。年齡、BMI、化療方案、乙肝病毒感染、糖尿病是乳腺癌患者發生化療性肝損傷的獨立危險因素（P<0.05）。結論：多種因素均可導致乳腺癌患者出現化療性肝損傷，需要進行具有針對性的干預。

【關鍵詞】 乳腺癌 化療性肝損傷 惡性腫瘤 毒副反應

Study on Risk Factors Associated with Chemotherapy-induced Liver Injury in Breast Cancer/LIU Xinjin， GONG Liqin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（05）： -136

[Abstract] Objective： To investigate the risk factors associated with chemotherapy-induced liver injury in breast cancer. Method： The data of 106 breast cancer patients who received chemotherapy in our hospital from January 2015 to December 2019 were retrospectively analyzed. The occurrence of chemotherapy-induced liver injury in all patients were described. Patients were divided into case group （n=33） and control group （n=73） according to the occurrence of chemotherapy-induced liver injury. Univariate analysis and multivariate analysis were used to screen the risk factors of breast cancer chemotherapy-induced liver injury. Result： In January 2015 to December 2019， 106 patients received chemotherapy in our hospital， and 33 patients developed chemotherapy induced liver injury， the incidence rate was 31.13%. Age， BMI， chemotherapy regimen， hepatitis B virus infection and diabetes mellitus were independent risk factors for chemotherapy-induced liver injury in breast cancer patients （P<0.05）. Conclusion： Many factors can lead to chemotherapy-induced liver injury in patients with breast cancer， which needs targeted intervention.

[Key words] Breast cancer Chemotherapy-induced liver injury Malignant tumor Toxic side effects

First-authors address： Dongguan Kanghua Hospital， Dongguan 523000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.05.034

乳腺癌是我國乃至全球范圍內女性人群極為常見的一類惡性腫瘤，近年來隨著我國人口數量的增加以及各種不良生活習慣等的共同影響，乳腺癌的發病例數以及死亡例數等逐漸增加，已經對女性人群健康構成嚴重威脅，甚至是導致人群健康壽命明顯降低的主要原因之一[1-2]。根據近期的報道顯示，全世界的女性人群中，每年乳腺癌的新發病例數超過160萬，而其中接近60%的比例均為不發達國家以及地區的人群[3-4]。乳腺癌的研究歷來就是醫學界所關注的焦點，其治療方式目前也存在手術、化療、放療以及靶向治療等多種類型[5]。其中化療屬于研究的較為透徹的一類治療方法，作為絕大多數乳腺癌患者所使用的治療方式，化療對于控制患者的病情發展，延長壽命以及維持生命質量方面起到值得肯定的效果[6]。但是化療的使用一直伴隨著毒副反應的問題，由于化療藥物對于細胞殺傷存在普遍性，無論是癌細胞還是體內的正常細胞，均在化療藥物的作用范圍內，因此在對腫瘤細胞殺傷的同時，人體也需要承受相當的風險。化療性肝損傷就是其中十分典型的一類。依據醫學定義，化療性肝損傷是化療藥物或者其代謝產物對肝臟構成的損傷，歸屬藥物性肝臟損傷的范疇內[7-8]。根據我國衛計委所公布數據，我國人群的藥物性肝損傷年發病率在24/10萬左右，也成了導致肝臟疾病以及死亡的主要原因之一[9]。化療性肝損傷的輕癥患者能夠通過調整化療藥量緩解病情，重癥則有可能出現肝功能衰竭而死亡。鑒于化療性肝損傷的危害，本研究選擇2015年1月-2019年12月在本院接受化療的106例乳腺癌患者的資料進行回顧性分析，探討乳腺癌化療性肝損傷的相關危險因素，希望為該種疾病的防治提供一定的數據線索，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月-2019年12月在本院接受化療的106例乳腺癌患者的資料進行回顧性分析。（1）納入標準：①確診為乳腺癌的女性，在本院接受手術治療后采用化療治療方案，術前未接受新輔助化療方案;②TNM分期在Ⅰ～Ⅲ期;③部分患者確診為化療性肝損傷，且關于本次研究的數據資料完整。（2）排除標準：①治療前肝功能已經異常;②體內重要臟器具有嚴重功能障礙，對研究結果構成干擾。本研究通過醫院醫學倫理委員會審查并獲得許可。

1.2 方法 （1）按照納入和排除標準，查閱患者的病歷信息，采集相關數據并進行分析。主要包括患者的年齡、身高、體重、吸煙、飲酒、絕經、TNM分期、化療方案、長期服藥史、乙肝病毒感染、肝臟基礎性疾病、糖尿病、是否出現化療性肝損傷等。（2）化療性肝損傷的判定依據國際醫學科學委員會在1990年頒布的標準：①血清谷丙轉氨酶或者結合膽紅素水平上升到正常值上限的二倍或以上;②血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶和總膽紅素同時上升，其中一項指標上升到正常值上限的二倍或以上。以上2條滿意任意1條即可診斷[10]。（3）患者的化療方案分為三聯方案和二聯方案。三聯方案為TAC（多西他賽+多柔比星+環磷酰胺），二聯方案為TC（多西他賽+環磷酰胺）和AC（多柔比星+環磷酰胺）。長期服藥史是指患者在化療前半年內連續使用藥物的時間超過3個月。乙肝病毒感染是指患者的乙型肝炎病毒表面抗原呈陽性。

1.3 觀察指標 （1）對全部患者發生化療性肝損傷的情況進行描述。（2）按照患者是否發生化療性肝損傷分組，分為病例組33例和對照組73例，通過單因素分析與多因素分析的方式，篩選乳腺癌化療性肝損傷的相關危險因素。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。利用logistic多因素回歸分析篩選獨立危險因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者發生化療性肝損傷的情況 2015年1月-2019年12月在本院接受化療的乳腺癌患者共106例，33例患者發生化療性肝損傷，發病率為31.13%。

2.2 乳腺癌患者發生化療性肝損傷的單因素分析 對年齡等因素進行分析，結果顯示，平均年齡、平均BMI、化療方案、乙肝病毒感染、糖尿病可能與乳腺癌患者發生化療性肝損傷有關（P<0.05）。見表1。

2.3 乳腺癌患者發生化療性肝損傷的多因素分析 按照患者是否發生化療性肝損傷分組，其中對照組=0，病例組=1，對以上單因素分析中出現陽性結果的項目進行多因素分析，分類變量賦值結果如表2所示，變量納入方法為“進入”，結果顯示年齡、BMI、化療方案、乙肝病毒感染、糖尿病是乳腺癌患者發生化療性肝損傷的獨立危險因素（P<0.05），見表3。

3 討論

乳腺癌在我國人群中的發病率近些年逐漸升高，且發病年齡也呈現出低齡化的趨勢。雖然在醫學科技飛速發展的基礎上，乳腺癌在眾多惡性腫瘤中已經屬于治療后生存時間較長的病變類型，但其惡性病變的本質以及無法治愈的屬性目前難以改變[11-12]。化療是治療各類惡性腫瘤較為常用的方法之一。采用化療藥物能夠對癌細胞構成殺傷，但該種殺傷不具有選擇性，人體的正常細胞也會被破壞，由此導致的毒副反應成為限制化療效果以及患者接受程度的瓶頸[13]。本研究將乳腺癌患者的化療性肝損傷作為探討的核心。肝臟是人體內最重要的代謝器官，包括化療藥物在內的各類藥物及代謝均會對肝細胞產生直接的影響，而一般這種影響均具有破壞性。對于肝細胞結構以及代謝過程的破壞會對肝功能產生極大的損傷，輕癥患者會延誤治療的進程，重癥患者則可能對生命安全構成威脅。因此對化療性肝損傷的危險因素探討具有十分重要的現實意義。

通過本研究的結果顯示，年齡、BMI、化療方案、乙肝病毒感染、糖尿病為乳腺癌患者發生化療性肝損傷的獨立危險因素。人體的肝臟細胞具有強大的自我修復能力，作為人體內最大的代謝以及解毒器官，肝臟的生理功能以及免疫功效均會隨著年齡的增加而衰退，高齡患者的肝細胞受到藥物損傷之后，其自我修復能力也不足以維持肝細胞的正常水平[14]，因此年齡的增加成為獨立的危險因素。BMI是由人體的身高以及體重構成的指標，但是對于成年人而言，BMI數值的改變主要是因為體重的變化，而不是身高的變化。BMI數值較高的患者一般意味著體內脂肪含量過多卻存在不同程度的脂質代謝異常現象。脂肪的過度堆積不僅導致肝臟的生理負擔加重，而且肝臟中聚集的脂滴也可以促使肝臟出現脂肪變性，對肝功能產生直接的干擾[15]。本研究中的患者全部接受化療方案。化療藥物和藥物的代謝產物對肝細胞會不可避免的出現損傷效果。氟尿嘧啶可以誘發肝臟的脂肪變性，導致肝細胞損傷[16]，紫杉醇可直接破壞肝細胞[17]。本研究結果顯示，三聯化療方案的患者出現肝損傷的風險明顯高于二聯方案，這提示隨著化療藥物種類的增加，發生化療性肝損傷的風險也在提升。這不僅是由于藥物對于肝臟損傷的疊加效果，而且也是藥物之間的相互作用抑制了肝臟的解毒功能，導致毒素累積無法排出，加重了肝臟的損傷。本研究中的化療方案主要含有環磷酰胺，該藥物可以抑制膽堿酯酶的活性，直接損傷肝臟。乙肝病毒本來就是嗜肝性病毒，能夠在肝臟內持續的增殖，對正常肝細胞構成損傷。化療藥物的使用會對人體產生免疫抑制效果，使乙肝病毒的增殖無法受到限制，被激活的乙肝病毒會更加瘋狂的增殖，加重肝部損傷[18-19]。糖尿病也是獨立的危險因素。人體的肝臟在糖代謝中扮演著極為重要的角色，肝糖原聚集過度可以誘發肝臟的微血管病變，使肝臟無法得到充分的氧供以及血供，大量的氧自由基生成后可誘發廣泛的氧化應激損傷以及炎性因子的釋放，構成肝功能損傷。這同時也是糖尿病導致肝損傷的主要機制[20]。研究中還對TNM分期等可能的因素進行分析，但從結果可見，并不是獨立的危險因素，這可能與本研究所納入的樣本量較少有關。在今后仍然需要采用大樣本量的調查，對本研究的結果進一步分析。

綜上所述，多種因素均可導致乳腺癌患者出現化療性肝損傷，需要進行具有針對性的干預。

參考文獻

[1] Desantis C E，Ma J，Sauer A G，et al.Breast cancer statistics， 2017， racial disparity in mortality by state[J].Ca Cancer J Clin，2017，67（6）：439-448.

[2]孫淼，楊歌，趙毅，等.乳腺癌生物標志物鈣網蛋白的核酸適配體篩選及血清檢測和乳腺癌細胞識別[J].分析化學，2020，48（5）：642-649.

[3] Siegel R L，Miller K D，Jemal A.Cancer statistics， 2015[J].CA： A Cancer Journal for Clinicians，2015，65（1）：5-29.

[4]葉慧貞，鄭琎，章月照.益氣化瘀利水湯治療乳腺癌根治術后患者上肢淋巴水腫的療效觀察[J].中國中醫藥科技，2020，27（3）：429-430.

[5] Pilgrim C H C，Thomson B N，Banting S，et al.The developing clinical problem of chemotherapy-induced hepatic injury[J].ANZ Journal of Surgery，2012，82（1-2）：23-29.

[6]徐明華，陳靜.妊娠期乳腺癌患者圍手術期及化療的護理[J].海軍醫學雜志，2020，41（2）：215-217.

[7]尹雨桐，米秀芳，顧健.保肝藥預防急性髓性白血病初次化療致肝損傷的效果分析[J].臨床藥物治療雜志，2019，17（8）：53-56.

[8]王立軍，王崑，邢寶才.吲哚菁綠清除試驗在結直腸癌肝轉移患者化療性肝損傷評估中的作用[J/OL].中華結直腸疾病電子雜志，2019，8（4）：353-357.

[9]沈弢，黃昕，王譽雅，等.我國藥物性肝損傷流行病學研究現狀[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（6）：1152-1155.

[10] Bénichou C.Criteria of drug-induced liver disorders[J].Journal of Hepatology，1990，11（2）：272-276.

[11]陳菲.乳腺癌骨轉移患者預后相關因素[J].中國腫瘤生物治療雜志，2020，27（2）：191-198.

[12]孫麗麗，張振，潘晴.乳腺癌患者手術前后相關實驗室數據的檢測意義[J].檢驗醫學與臨床，2020，17（8）：1061-1062，1066.

[13]陳雁，彭敏婕，劉寧.靜脈注射托烷司瓊治療乳腺癌化療所致惡心嘔吐用藥時機分析[J].中國藥業，2020，29（8）：112-114.

[14] Shu C C，Lee C H，Lee M C，et al.Hepatotoxicity due to first-line anti-tuberculosis drugs： a five-year experience in a Taiwan medical centre[J].Int J Tuberc Lung Dis，2013，17（7）：934-939.

[15] Hagstrm H，Tynelius P，Rasmussen F.High BMI in late adolescence predicts future severe liver disease and hepatocellular carcinoma： a national， population-based cohort study in 1.2 million men[J].Gut，2018，67（8）：1536-1542.

[16] Wang S C，DAngelica M I.Chemotherapy-Associated Hepatotoxicity and Hepatic Resection for Metastatic Colorectal Cancer[J].Current Colorectal Cancer Reports，2014，10（2）：195-203.

[17]饒媚，郭麗珍，賴劍鋒，等.含紫杉醇聯合方案引起肝功能異常的臨床分析[J].現代醫院，2013，13（10）：5-7.

[18] Jang J W.Hepatitis B virus reactivation in patients with hepatocellular carcinoma undergoing anti-cancer therapy[J].World J Gastroenterol，2014，20（24）：7675-7685.

[19] Meng Y，He S，Liu Q，et al.High prevalence of hepatitis B virus infection in primary central nervous system lymphoma[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（6）：9937-9942.

[20] Hazlehurst J M，Woods C，Marjot T，et al.Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes[J].Metabolism，2016，65（8）：1096-1108.

（收稿日期：2020-06-09） （本文編輯：姬思雨）