非酒精性脂肪肝患者的ALT水平及其影響因素和應用價值分析

桑夢珠 吳克儉 李平靜 王慧穎

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發生率逐年升高，據相關數據顯示，我國每年NAFLD的新發人數比例約為4%[1]。NAFLD已經取代病毒性肝炎成為全球最常見的慢性肝病[2, 3]。單純脂肪變性(non-alcoholic fatty liver, NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、纖維化和最終肝硬化及其并發癥是NAFLD的4個階段。其中NASH已經成為肝移植的第二大適應證，也是肝細胞癌的第二常見病因[4, 5]。NASH患者患心血管疾病、2型糖尿病和慢性腎臟病的風險也顯著增加，NAFLD是一種多系統疾病已經成為共識[3,6]。以上均提示NAFLD的早期診斷和治療非常重要，不僅能防止NAFLD的進展，還有助于預防多種系統疾病的發生和發展。

NAFLD是肝功能異常的常見原因，特別是丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase，ALT)，常被很多臨床醫生認為是評估肝病活動和肝損傷嚴重程度的指標，也被證明是NAFLD的獨立預測因子[7]。然而ALT作為診斷NAFLD和判斷預后的替代標志物有很大的局限性，其診斷NAFLD的敏感度較差，也無法準確評估NAFLD患者的肝損傷程度[8, 9]。本研究旨在通過分析普通體檢人群的資料，分析NAFLD患者中ALT的水平及其影響因素，并對ALT的最佳截斷值進行討論，評估它在NAFLD診斷及病情評估上的價值，為在NAFLD臨床診療中更合理地使用ALT提供參考。

資料與方法

1.研究對象：選取2020年5～7月在徐州醫科大學附屬醫院健康管理中心體檢的4293例體檢者為研究對象。排除標準：(1)大量飲酒者(乙醇攝入量男性≥140克/周,女性≥70克/周)。(2)病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等其他肝病和可致脂肪肝的特定疾病患者；③嚴重心腦血管、腎臟疾病及感染患者；④臨床資料不完整者。

2.診斷標準：(1)ALT正常范圍：女性≤40U/L，男性≤50U/L。(2)NAFLD診斷標準：根據《非酒精性脂肪性肝病防治指南2018年更新版》[10]中腹部超聲診斷脂肪肝的標準，具備以下3項表現中的兩項：①肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎臟；②肝內管道結構顯示不清；③肝臟遠場回聲逐漸衰減。(3)NAFLD等級：資料齊全者根據《NAFLD診治指南2008版》[11]中彩超下NAFLD輕中重度分級標準分為輕中度和重度。(4)NAFLD纖維化評分(non-alcoholic fatty liver disease fibrosis score，NFS)[12, 13]：35～65歲資料齊全者納入計算，NFS評分以0.676和-1.455為界值，NFS>0.676為進展期肝纖維化(advanced fibrosis，AF)，NFS<-1.455為無AF，-1.455

3.資料收集：(1)一般資料：由專業醫生記錄年齡、性別、個人史和既往病史；體檢當日清晨常規測量身高、體重、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，并計算體重指數(BMI)。(2)實驗室及B超檢查：清晨采集被檢者空腹靜脈血，統一檢測肝功能[丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase，AST)、谷氨酰轉肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)]、血脂[總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)]、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)和血尿酸(serum uric acid，SUA)。被檢查者取仰臥位，充分暴露腹部，由兩名經驗豐富的影像學醫生負責肝膽超聲檢查，詳細記錄肝臟的形態、大小及回聲，并根據脂肪肝診斷指南對其進行分析。本研究方案經由徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理學委員會審批(批號：XYFY2020-KL124)。

結 果

1.一般情況：(1)總納入人群共4293例，檢出NAFLD患者1576例，NAFLD總發生率為36.7%。其中男性2801例，NAFLD發生率為42.7%，女性1492例，發生率為25.4%，男性、女性NAFLD發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。(2)納入人群中ALT升高者共316例，其中NAFLD患者235例，發生率為74.4%，顯著高于總發生率36.7%(P<0.05)。(3)NAFLD患者的ALT平均值為32.56±25.18U/L，無NAFLD患者為19.98±14.68U/L，差異有統計學意義(P<0.05)。(4)1576例NAFLD患者中ALT正常者1342例，占85.1%，其中男性NAFLD患者中83.5%ALT正常，女性NAFLD患者中90.2%ALT正常，男性、女性NFALD患者ALT比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.NAFLD患者中ALT升高危險因素分析：將男性和女性NAFLD患者中ALT升高和ALT正常者的相關指標納入統計，單因素分析中，男性ALT升高者的年齡、HDL低于ALT正常者，BMI、TC、LDL、UA、TG高于ALT正常者。女性ALT升高者的年齡低于ALT正常者，BMI、TG高于ALT正常者，詳見表1。Logistic回歸分析顯示BMI高、TG高、LDL高為男性NAFLD患者ALT升高的危險因素，TG高為女性NAFLD患者ALT升高的危險因素，年齡大為兩性NAFLD患者ALT升高的保護因素，詳見表2。

表1 NAFLD患者中ALT升高組與ALT正常組一般資料比較

3.重度NAFLD的危險因素分析：將輕中度NAFLD和重度NAFLD患者的相關指標納入統計，單因素分析中，重度NAFLD患者的年齡和HDL低于輕中度NAFLD患者，BMI、ALT、AST、GGT、DBP、SBP、TG、SUA高于輕中度NAFLD患者，詳見表3。Logistic回歸分析顯示高ALT、高BMI、高SBP是重度NAFLD的獨立預測因子，詳見表4。

表3 輕中度NAFLD患者和重度NAFLD患者一般資料比較

表4 重度NAFLD危險因素的Logistic回歸分析

4.NAFLD患者的NFS評分：選取NAFLD患者中35～65歲且NFS公式所需指標完整者697例，其中ALT正常組630例，NFS>0.676者3例，NFS<-1.455者416例，-1.4550.676者0例，NFS<-1.455者41例，-1.4550.676、NFS<-1.455、-1.4550.05)。

5.ALT最佳截斷值：現有ALT標準(女性為40U/L，男性為50U/L)診斷NAFLD的敏感度為14.91%，特異性為97.02%，AUROC為0.56。通過ROC曲線計算ALT診斷NAFLD的最佳截斷值女性為13U/L，男性為22U/L，敏感度為71.26%，特異性為59.88%，AUROC為0.656，詳見圖1。

圖1 ALT診斷NAFLD的最佳截斷值的ROC曲線

討 論

ALT是反映各種慢性肝病患者肝臟炎癥和肝損傷的一種標準肝功能指標，主要分布在肝細胞質中，肝細胞發生凋亡和損傷時，血清ALT值會明顯升高。在本研究人群中，NAFLD總發生率為36.7%，男性高于女性，ALT升高者NAFLD發生率顯著高于ALT正常者，這些發現和既往研究一致[8, 14]。但在本研究的1576例NAFLD患者中，ALT正常者1342例，占85.1%，其中男性NAFLD患者ALT正常比例為83.5%，女性為90.2%，與男性和年輕患者比較，女性及年齡大的NAFLD患者更易出現ALT正常。這些比例高于很多研究的結果，如一項納入11項研究的Meta分析表明，有25%的NAFLD患者ALT正常[14]。而一項涉及近40000人的荷蘭研究發現，懷疑NADLD組人群中有80.3%的人ALT正常[15]。一項美國的研究也證實在79%的NAFLD中ALT正常[16]。這表明過去對NAFLD人群中ALT正常的比例可能一直是低估的，如果僅關注ALT升高的NAFLD患者可能會導致對肝臟損傷的忽視和治療的延誤。在對ALT升高的影響因素進行分析時筆者發現，TG高為兩性NAFLD患者ALT異常的獨立危險因素，BMI高、LDL高僅為男性NAFLD患者ALT異常的獨立危險因素。這也提示，伴ALT升高的NAFLD患者可以通過減重、降低TG及LDL水平等方式降低血清ALT水平，防止NAFLD病情的繼續進展。

納入的NAFLD患者中資料齊全可分級者570例，其中輕中度NAFLD占94.7%，重度NAFLD僅占5.3%，考慮這一結果可能和納入的體檢人群具有較高健康意識，定期體檢，所以NAFLD脂肪變性等級較低有關。同時，重度NAFLD患者的ALT水平明顯高于輕中度NAFLD，Logistic回歸分析顯示高ALT、高BMI、高SBP是重度NAFLD的獨立預測因子，提示降低ALT水平、減重、控制SBP水平可能是降低NAFLD等級的有效方法。而輕中度NAFLD所占的高比例和其與ALT的關系，也可以解釋為何本研究中NAFLD伴ALT正常者高達85.1%。對于本研究中ALT與血清TG和肝臟脂肪變性等級的這一關系，其他人也有相似的研究結果，Maximos等[9]研究發現，肝臟TG含量和脂肪組織胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是ALT升高的主要原因，Hou等[17]研究指出，血清TG濃度的增加反映了肝臟VLDL-TG的積累和脂肪變性的發展，即使超聲未顯示NAFLD，也會引起肝臟損傷并導致轉氨酶升高，這些都為筆者的發現提供了有力的支持。除此之外，脂質過氧化增加導致ALT更易從肝細胞中滲出、肝臟胰島素信號受損的代償反應等也被一些研究者認為是NAFLD患者ALT升高的原因[18]?；谶@些研究結果，針對IR和肝內TG堆積等發病機制的藥物已進入臨床試驗，用于改善ALT水平、肝臟脂肪變性及延緩病情進展[19]。

進展期肝纖維化是NAFLD不良預后的重要組成部分，而NFS是最常見的評估NAFLD肝纖維化嚴重程度的生物學標志物模型[1,20]。研究證實NFS取低臨界值(<-1.455)時可以準確地排除進展期肝纖維化(advanced fibrosis，AF)(陰性預測值為88%～93%),取高臨界值(>0.676)時能準確檢測出AF(陽性預測值為82%～90%)[12, 20]。應用該NFS標準NAFLD患者ALT升高組與ALT正常組中有AF、無AF及可疑AF者比較差異均無統計學意義。Maximos等[9]的研究也表明，NAFLD患者中ALT正常與升高者的NASH嚴重程度相似。這些發現很重要，因為在臨床工作中，許多醫生更關注伴ALT水平升高的NAFLD患者發生NASH和纖維化的風險，往往會忽視ALT水平正常的患者，然而這不是一個很低的比例，Verma等[21]研究發現，NAFLD伴ALT正常組中有37.5%的患者有NASH或晚期纖維化。這些結果都表明了ALT應用于NAFLD診療的局限性，雖然ALT水平是NAFLD發生的獨立危險因素，和NAFLD的脂肪變性等級有關，但無法預測NASH和晚期纖維化，無法評估NAFLD的預后[7]。

目前大部分單位使用的ALT水平上限為40U/L(范圍30～50U/L)，這些閾值大多是在20世紀80年代計算，所謂的“參考”人群可能包括很多NAFLD患者，因此，多項研究對ALT新健康范圍進行了計算和討論。Prati等[22]的研究建議將ALT的標準調整，男性為30U/L，女性為19U/L，用此標準診斷NAFLD的敏感度為44.73%，特異性為82.81%，AUROC為0.638。根據國內一項針對漢族人的研究建議的ALT健康范圍(男性為35U/L，女性為23U/L)診斷NAFLD的敏感度為33.44%，特異性為89.73%，AUROC為0.616[23]。而筆者用ROC曲線計算出的診斷NAFLD的最佳ALT截斷值為男性為22U/L，女性為13U/L，敏感度為71.26%，特異性為59.88%，AUROC為0.656。該最佳截斷值和另一項研究中建議的ALT的更新閾值(男性為21U/L，女性為17U/L)相近[24]。雖然這些截斷值用于診斷NAFLD的敏感度均高于現有ALT標準，但準確性仍不夠令人滿意，ALT似乎不是診斷NAFLD的最好指標，只能用于輔助診斷，而且較低的截斷值在帶來高敏感度的同時，也會增加無癥狀ALT異?；颊邤盗?，造成醫療資源的浪費。但是考慮到NAFLD可能會帶來的纖維化、肝硬化及其多系統并發癥，在診斷中使用較低的ALT臨界值雖然會增加篩查成本，但是最終可能會降低治療成本，而治療費用比篩查成本高得多，所以降低ALT臨界值有一定的臨床價值。而這個最佳范圍，未來仍然需要開展大型綜合研究予以進一步證實結論。

綜上所述，ALT水平和NAFLD的脂肪變性等級有關，但與進展期纖維化無明顯相關，且應用于NAFLD的診斷時準確性欠佳，故應該客觀看待ALT水平對于NAFLD的診斷及病情評估的價值，并合理應用。本研究也存在一定的局限性，NAFLD的診斷建立在超聲的基礎上，而不是它的金標準——活檢，所以納入人群中NAFLD的實際發生率可能高于筆者的研究結果，同時也使得研究者無法直接獲得NAFLD患者的組織學嚴重程度。