重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療晚期肺腺癌的臨床研究

李 琪 汪小鵬 杜文峰

肺腺癌在病理上屬非小細(xì)胞肺癌，是肺癌一種最常見類型，因病程早期多缺乏特異性癥狀，同時腺癌組織富含相對較多的血管，極易早期發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移，故確診時，多已進(jìn)展至晚期。此階段患者多需遵循多學(xué)科綜合治療的原則，以對腫瘤的生長盡量控制，延長生存期，改善生活質(zhì)量。培美曲塞聯(lián)合順鉑為肺腺癌一線化療方案，可明顯抑制腺癌生長，有臨床研究還發(fā)現(xiàn)，在此常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素治療，可能進(jìn)一步改善腺癌患者整體健康狀況，降低腫瘤因子表達(dá)，提高臨床療效[1，2]。本研究對晚期肺腺癌相關(guān)病例進(jìn)行篩選，就血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合常規(guī)化療方案的價值展開探討。

資料與方法

1.一般資料: 篩選晚期肺腺癌患者95例，均為筆者醫(yī)院2017年1月～2019年12月收治，與《國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會肺腺癌的國際多學(xué)科分類》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合[3]。入組患者均接受了NGS檢測肺癌驅(qū)動基因，肺癌主要驅(qū)動基因均為陰性。依據(jù)治療方案不同分組，實(shí)驗(yàn)組(培美曲塞+順鉑+重組人血管內(nèi)皮抑制素)50例，其中，男性22例，女性28例，患者年齡50～75歲，平均年齡62.29±10.71歲；依據(jù)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：ⅢB期10例，Ⅳ期40例。對照組(培美曲塞+順鉑)45例，其中，男性18例，女性27例，患者年齡50～75歲，平均年齡61.33±10.92歲；依據(jù)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：ⅢB期9例，Ⅳ期36例。組間基線資料具有均衡可比性。

2.納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT引導(dǎo)肺穿刺、內(nèi)科胸腔鏡胸膜肺活檢、支氣管鏡活檢病理學(xué)證實(shí)；②病灶具測量條件，病史完整；③預(yù)計生存期>6個月，PS評分≤2分；④均自愿簽署知情同意書，并報筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自身免疫、凝血系統(tǒng)存在明顯異常者；②有其他惡性腫瘤疾病合并者；③不能耐受化療3個周期者；④接受過其他分子靶向治療和免疫治療的患者。

3.方法：對照組：本組采用培美曲塞、順鉑聯(lián)合治療，以21天為1個周期，第1天，取培美曲塞500mg/m2靜脈滴注，同日取順鉑75mg/m2靜脈滴注。實(shí)驗(yàn)組：上述化療給藥方案及給藥周期相同，同時加用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度)，即第1～14天，每日血管內(nèi)皮抑制素15mg靜脈滴注3h。對照組及實(shí)驗(yàn)組均接受3周期治療。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(ECLIA)檢測兩組患者血清腫瘤因子糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

4.觀察指標(biāo)：化療3個周期，對下列指標(biāo)進(jìn)行觀察：①兩組治療總有效率；②兩組治療前后CA125、CA199、CEA、CYFRA21-1、NSE、TNF-α水平；③兩組治療前后健康狀況評分：即應(yīng)用中文版生活質(zhì)量核心調(diào)查問卷(EORTCQLQ-C30)評定，其中不同方面功能領(lǐng)域含5項(xiàng)內(nèi)容(社會、軀體、角色、情緒、認(rèn)知)，特異性單項(xiàng)含6項(xiàng)內(nèi)容(經(jīng)濟(jì)困難、呼吸困難、腹瀉、失眠、便秘、食欲下降)，主要癥狀含3項(xiàng)內(nèi)容(疼痛，惡心、嘔吐，困倦乏力)，除不同方面功能領(lǐng)域與生活質(zhì)量呈正相關(guān)外，其他均呈負(fù)相關(guān)，將量表數(shù)據(jù)按0～100分轉(zhuǎn)換，總體分值越高，表明健康狀況越理想；④比較兩組不良反應(yīng)率。

5.療效標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評估，完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶完全消失或所有目標(biāo)結(jié)節(jié)縮小至正常大小(短軸<10mm)；部分緩解(PR)：經(jīng)觀察顯示，所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線≥30%；穩(wěn)定(SD)：經(jīng)觀察顯示，基線病灶長徑總和有所縮小，但未及PR；或增加，但未及PD；進(jìn)展(PD)：基線病灶長徑總和呈≥20%增加，或有新病灶出現(xiàn)[4]。將CR、PR、SD均計為有效。

結(jié) 果

1.治療總有效率對比情況：實(shí)驗(yàn)組晚期肺腺癌患者治療總有效率經(jīng)評定為80%，對照組經(jīng)評定為57.78%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.515,P=0.019，表1)。

表1 治療總有效率對比情況[n(%)]

2.腫瘤因子水平對比情況：兩組開展治療前，相關(guān)腫瘤因子CA125、CA199、CEA、CYFRA21-1、NSE、TNF-α經(jīng)檢測差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，開展治療后，上述各測驗(yàn)值均有下降，且相較對照組，實(shí)驗(yàn)組下降程度更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 腫瘤因子水平對比情況

3.健康狀況評分對比情況：兩組在開展治療前，總體健康狀況評分測評比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，評分值均有降低，但與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組降幅較小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 健康狀況評分對比情況

4.不良反應(yīng)率對比情況：實(shí)驗(yàn)組惡心、嘔吐、血小板計數(shù)下降、貧血、中性粒細(xì)胞下降不良反應(yīng)率均低于對照組(P<0.05，表4)。

表4 不良反應(yīng)率對比情況[n(%)]

討 論

腫瘤血管新生是實(shí)體瘤晚期的顯著特點(diǎn)，僅單用細(xì)胞毒類藥物化療往往不能有效抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。因此，采用傳統(tǒng)適量化療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗腫瘤血管新生的綜合治療策略可能更好地控制腫瘤侵襲，顯著提升晚期肺癌患者的療效，延長患者生存期[5]。

重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)為抑制微血管生成類的一種新型生物制劑，由細(xì)胞外基質(zhì)膠原分子相應(yīng)羧基末端分布的多個氨基酸構(gòu)成，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖。同時，可通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平及對蛋白水解酶的活性調(diào)節(jié)，來對微血管生成產(chǎn)生抑制，進(jìn)而減少腫瘤組織營養(yǎng)供血，誘導(dǎo)其萎縮或停止侵襲轉(zhuǎn)移。體內(nèi)外多項(xiàng)研究指出，血管內(nèi)皮抑制素可對人微血管內(nèi)皮細(xì)胞株Tube形成、HHEC過遷移產(chǎn)生抑制，阻斷血管新生，并且對人肺腺癌細(xì)胞的生長有直接的抑制作用[6]。培美曲塞、順鉑為肺腺癌的一線化療方案，為進(jìn)一步降低化療引發(fā)的不良反應(yīng)，提升療效，可采用與血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)用的治療方法[7,8]。

本研究顯示，實(shí)驗(yàn)組總有效率顯著高于對照組，實(shí)驗(yàn)組與對照組治療后的CA125、CA199、CEA、CYFRA21-1、NSE、TNF-α水平較治療前均有顯著下降，同時，治療后實(shí)驗(yàn)組的上述腫瘤因子水平較對照組下降更顯著，證實(shí)血管內(nèi)皮抑制素在體內(nèi)能抑制相關(guān)腫瘤因子表達(dá)水平，有確切的抗腫瘤作用，并且血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合培美曲塞、順鉑化療較單一傳統(tǒng)化療可更加顯著抑制腫瘤的生長、提高抗腫瘤的綜合療效。有基礎(chǔ)研究也證實(shí)了內(nèi)皮抑制素通過抑制腫瘤的血管新生及逆轉(zhuǎn)與腫瘤持續(xù)存在有關(guān)的免疫抑制微環(huán)境來發(fā)揮抗癌效應(yīng)[9]。CA125、CA199、CEA和CYFRA21-1屬典型非小細(xì)胞肺癌標(biāo)志物，細(xì)胞癌變后可向血液釋放，誘導(dǎo)濃度升高。NSE是小細(xì)胞肺癌的標(biāo)志物，但在晚期肺腺癌患者NSE也可以高表達(dá)，治療后表達(dá)明顯下降[10]。TNF-α屬一種促炎細(xì)胞因子，機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)時，可呈升高顯示，同時其也是一種直接殺傷癌細(xì)胞的細(xì)胞因子,可用于對腫瘤預(yù)后的評估[11]。目前大量研究已證實(shí), CA125、CA199、CEA、CYFRA21-1、NSE、TNF-α可作為非小細(xì)胞肺癌療效判斷及預(yù)后評估的指標(biāo)[10～13]。

本研究中實(shí)驗(yàn)組各腫瘤因子水平在治療后明顯低于對照組，充分證實(shí)了血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案的優(yōu)勢，兩者有協(xié)同增效作用。同時本研究還顯示，實(shí)驗(yàn)組治療后的健康狀況評估分值也優(yōu)于對照組，不良反應(yīng)率也低于對照組，表明在協(xié)同增效的同時，加用血管內(nèi)皮抑制素治療未對機(jī)體健康產(chǎn)生明顯負(fù)面影響，且有更高的安全性。這可能是通過兩者聯(lián)合抗腫瘤作用機(jī)制，在發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞毒作用時，迅速改善了腫瘤細(xì)胞血管微環(huán)境，對腫瘤的營養(yǎng)血供減少，阻斷了腫瘤組織營養(yǎng)獲得的持續(xù)狀態(tài)，此外，內(nèi)皮抑制素還可逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，激活免疫功能，相對增強(qiáng)了機(jī)體免疫力和耐受力，從而相對減少了不良反應(yīng)的發(fā)生[9]。本研究結(jié)果與相關(guān)研究報道的結(jié)果一致[2,14～16]。

綜上所述，培美曲塞、順鉑傳統(tǒng)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期肺腺癌，可提高總有效率，降低相關(guān)腫瘤因子表達(dá)水平，維持總體健康狀況平穩(wěn)，而且具有更高的安全性，該聯(lián)合治療有較好的臨床應(yīng)用前景。