老年膿毒癥人群發生腦病的病例對照研究

金光勇 梁棟誠 翁倩萍 方春曉 席紹松

膿毒癥是機體對感染的反應失調而導致危及生命的器官功能障礙[1]。大腦是膿毒癥的常見受損靶器官之一，超過一半的膿毒癥患者可發生膿毒癥相關性腦病(sepsis associated encephalopathy，SAE)[2]。SAE具有較高的發生率和病死率，更重要的是，SAE幸存者可能會遭受永久性或不可逆性認知障礙，從而導致行為改變、生活質量惡化或早逝[3～5]。關于SAE的發病機制尚無統一認識[6]。因此研究SAE發生、發展的危險因素意義重大。由于預期壽命的增加和出生率的下降，世界范圍內的老年人口正在增加[7]。到2050年，全球范圍內年齡在60歲以上的人數預計將增加1倍(達到18億)，并且年齡在80歲或以上的人數預計將增加3倍(達到4.25億)[8, 9]。老年人群患膿毒癥的風險更高[6]，且增加了膿毒癥患者的死亡風險[10]。實際上，SAE在年輕人中很少見，但在一般人群中其發生率很高[11]。目前較少有研究報道老年SAE的臨床特點、危險因素。本研究通過對老年膿毒癥患者進行回顧性研究，探討老年SAE的臨床特征及其發生的危險因素。

資料與方法

1.患者選擇：選擇2018年7月～2020年1月入住浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院重癥醫學科的老年膿毒癥患者為研究對象。入組標準：①老年患者：年齡≥60歲；②膿毒癥：符合膿毒癥3.0診斷標準；③SAE診斷標準：本研究以格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale，GCS)得分<15或出現由重癥醫學科意識模糊評估法(confusion assessment method for the intensive care unit，CAM-ICU)確認的譫妄表現[如注意力不集中、定向障礙、思維改變、精神運動減慢和(或)躁動]作為SAE的判斷標準。鎮靜劑的臨床應用、腦器質性疾病、潛在的神經系統損傷等因素都會影響SAE的診斷，因此診斷SAE需排除膿毒癥以外的其他影響因素[12]。排除標準：①藥物或毒物作用(鎮痛鎮靜藥物、乙醇、一氧化碳、環磷酰胺等)；②電解質紊亂；③代謝紊亂(低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、肝性腦病、肺性腦病、尿毒癥性腦病等)；④原發性中樞神經系統疾病(腦膜炎、腦炎、腦膿腫、腦出血、腦梗死等)；⑤非感染性全身炎性反應的情況(燒傷、嚴重急性胰腺炎、外傷等)[2]。

2.數據收集：研究對象在診斷膿毒癥時即收集以下數據：①一般資料：姓名、年齡、性別、住院號；②疾病類型：內科疾病、急診手術、擇期手術；③基礎疾?。焊哐獕骸⑻悄虿?、冠心病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、慢性肝病、慢性腎病、惡性腫瘤；④疾病嚴重程度：急性生理與慢性健康狀況評分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)、序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)；⑤感染部位：呼吸道感染、消化道感染、腹膜炎、泌尿系感染、血流感染等；⑥致病微生物：G+菌、G-菌、真菌；⑦實驗室檢查包括：外周血白細胞計數(WBC)、降鈣素原濃度(procalcitonin，PCT)、血小板計數(PLT)、血細胞比容(HCT)、血鈉濃度(Na)、血肌酐(Cr)。

結 果

1.一般臨床資料：納入膿毒癥患者143例，排除63例患者后(非老年患者38例、鎮靜劑相關的認知損害11例、中樞神經系統感染4例、急性腦血管病7例、代謝性腦病3例)，本研究納入老年膿毒癥患者共80例，其中SAE組共59例，即老年SAE發生率為73.75%，其中男性37例,女性22例，患者平均年齡81.22±8.05歲。非SAE共21例，其中男性15例,女性6例，患者平均年齡80.95±7.69歲。SAE組患者與非SAE組患者的年齡比較，差異無統計學意義(P=0.895)。兩組患者合并冠心病的比例、SOFA、APACHEⅡ比較，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 患者一般資料比較

2.感染部位、病原菌、生化指標比較：SAE患者呼吸道感染(84.75% vs 57.14%,P=0.015)、血流感染(27.12% vs 4.76%，P=0.033)的比例高于非SAE組。兩組患者其余感染部位比例、病原菌構成比方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。SAE組患者降鈣素原濃度[5.87(0.73，20.71)vs 23.86(5.97，74.77)，P=0.013]低于非SAE組(表2)。

表2 感染部位、病原菌、生化指標比較

3.多因素分析：老年膿毒癥相關性腦病發生的危險因素：以老年膿毒癥患者是否發生腦病作為因變量，以下因素作為自變量進行二分類Logistic回歸分析(表3)，基礎疾病合并冠心病、SOFA、APACHEⅡ、呼吸道感染、血流感染、PCT。APACHEⅡ(OR=1.266, 95%CI:1.080～1.485，P=0.004)是老年膿毒癥患者發生SAE的獨立危險因素。

表3 老年膿毒癥患者發生SAE的Logistic回歸分析

討 論

膿毒癥相關性腦病(SAE)是重癥患者常見的腦病類型之一，其具有廣泛的神經系統表現，例如認知功能和意識障礙，注意力不集中，人格變化和抑郁[2，13]。另外，SAE目前仍是一種排除診斷的綜合征，缺乏特定的診斷測試[14]。因為SAE臨床表現的廣泛性、診斷的非特異性，所以很難評估SAE的患病率，尤其是目前較少有研究報道老年SAE的流行病學特點。近年來回顧性研究提示，43.6%～53.0%的膿毒癥人群(包括老年、非老年患者)會發生SAE[15,16]。本研究發現老年膿毒癥群體中發生SAE的比例為73.75%，需要進一步開展大樣本量研究探討老年人群SAE的發生率情況。

本研究發現老年膿毒癥患者入住ICU的主要原因是內科疾病，這與現有研究相仿[12, 15, 16]。同時，本研究認為老年膿毒癥發生SAE與患者疾病類型無明確相關性，該結果與張麗娜等[12]以及近期的研究吻合[15, 16]。但Sonneville等[16]認為內科疾病膿毒癥患者發生SAE的比例更高。仔細研究結果數據后發現，本研究中患者疾病類型的比例差異無統計學意義，且兩者樣本量均偏小，而Sonneville等[16]的研究為較大樣本量的多中心研究，因此樣本量大小可能是造成不同統計學結果的因素，未來可進行Meta分析或者開展大樣本研究以明確患者疾病類型與SAE發病之間的關系。

患有基礎疾病的人群更可能發生中樞神經系統并發癥，這些基礎疾病包括高血壓、糖尿病、急性腎損傷、COPD等[15,17,18]。因此，筆者評估了常見基礎疾病對老年SAE發生的影響，結果提示老年SAE基礎合并冠心病的比例更高，其因果關系需進一步研究，但是高血壓、糖尿病、慢性肝病、慢性腎病、惡性腫瘤等基礎疾病與老年SAE發生的相關性不明顯。近期的多中心研究認為金黃色葡萄球菌是與SAE相關的病原體，而與感染源或菌血癥無關[16]。本研究中單因素分析提示老年SAE可能與呼吸道感染、血流感染相關，但與病原微生物種類無相關性，進一步進行Logistic回歸分析后發現，老年膿毒癥患者是否發生SAE與感染部位無相關性，兩次分析結果不同考慮由混雜因素所致。通過單因素分析，筆者發現PCT與老年SAE的發生存在相關性，但多因素分析不支持該結果，考慮存在混雜因素。最重要的是，通過單因素分析本研究發現SOFA、APACHEⅡ越高的老年膿毒癥患者發生SAE的可能性越大，調整基線資料后進行Logistic回歸分析發現較高的APACHEⅡ是老年膿毒癥患者發生SAE的獨立危險因素。老年膿毒癥患者的疾病嚴重程度與腦病的發生密切相關。

當然，本研究存在一定局限性。一方面，本研究是一項回顧性病例對照研究，本研究發現的危險因素與老年SAE之間的因果關系需要進一步的前瞻性研究加以證實；另一方面，本研究的樣本量偏小，統計學處理時自由度偏低，這可能會影響統計結果。

綜上所述，在膿毒癥患者中，SAE具有較高的發生率，且預后不佳。較高的APACHEⅡ是老年膿毒癥患者發生SAE的獨立危險因素。未來需要更多高質量研究進一步探討老年SAE的流行病學特點、危險因素。